Lixisenatid – nový prandiální agonista receptoru pro GLP-1

Lixisenatid je novým agonistou receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1). Aplikuje se jednou denně subkutánně, základní dávka je 20 μg. Lixisenatid vykazuje příznivý poměr bezpečnosti a účinnosti, významně ovlivňuje zejména postprandiální glykemii, v monoterapii, v kombinaci s metforminem a s dalšími perorálními antidiabetiky účinně snižuje hodnoty glykovaného hemoglobinu. Jako velmi výhodná se jeví kombinace s bazálním inzulinovým analogem.

Úvod

Základní prevencí pozdních komplikací diabetu je účinná a bezpečná léčba hyperglykemie. V terapeutické škále farmakologické léčby se v posledních letech dostávají do popředí zájmu látky, které využívají přirozeného efektu glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1, glucagon-like peptid 1). Jejich výhodou je zejména dostatečný potenciál snížení glykemie, snížení chuti k jídlu, velmi malé riziko vzniku hypoglykemie. V praxi jsou k dispozici inhibitory enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), nazývané gliptiny (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin), a agonisté
receptoru pro GLP-1 (GLP-1R – exenatid a liraglutid).

Názvosloví agonistů GLP-1R není ustáleno, z klinického hlediska bude zřejmě účelné dělení na prandiální (snižují významně zejména postprandiální glykemii; exenatid) a non-prandiální (snižují efektivně glykemii během celých 24 hodin; liraglutid). Novou látkou ze skupiny prandiálních agonistů GLP-1R je lixisenatid, který byl v roce 2013 registrován pro klinické použití v Evropské unii [1–3].

Charakteristika lixisenatidu

Lixisenatid je novým syntetickým prandiálním agonistou GLP-1R. Molekula je odvozena od exendinu, který byl modifikován odstraněním prolinu a navázáním sekvence šesti molekul lysinu. Výsledkem úpravy je výrazně vyšší odolnost vůči degradaci enzymem DPP-4 ve srovnání s nativním GLP-1. Lixisenatid vykazuje současně vysokou afinitu ke GLP-1R, která je přibližně 4krát vyšší než u nativního GLP-1. Eliminační poločas lixisenatidu je přibližně 3 hodiny.
Lixisenatid zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje sekreci inzulinu (zejména restauruje její první fázi) a ovlivňuje tak zejména postprandiální glykemii. Na základě výsledků klinických studií fáze II bylo 20 μg lixisenatidu definováno jako optimální terapeutická dávka [4–9].

Klinické zkušenosti

Účinnost a bezpečnost lixisenatidu v různých terapeutických schématech byla zkoumána v programu studií označených akronymem GetGoal, do nichž bylo zařazeno více než 5000 osob. Řada studií proběhla v Asii, jejich výsledky nejsou jednoduše převoditelné na populaci bělošskou, a to s ohledem na některé odlišnosti v etiopatogenezi diabetu 2. typu. Z tohoto důvodu tyto publikace necitujeme.
Účinnost lixisenatidu v monoterapii byla hodnocena prospektivní studií kontrolovanou placebem, jíž se zúčastnilo 361 osob s diabetem 2. typu bez farmakologické terapie. V několika větvích byla hodnocena různá schémata (s úvodní dávkou 10 µg a udržovací dávkou 20 µg v jednom či dvou krocích proti placebu). Primárním konečným ukazatelem byla hodnota glykovaného hemoglobinu po 12 týdnech terapie, která se snížila o více než 20 % oproti vstupní hodnotě. Významně se snížila i postprandiální glykemie. Nejčastějším gastrointestinálním nežádoucím účinkem byla nauzea, která se vyskytla u 23 % pacientů s aktivní terapii a u 4,1 % pacientů při podávání placeba. Incidence symptomatické hypoglykemie byla shodná [10].
Kombinace lixisenatidu s metforminem byla hodnocena ve studii GetGoal-M. Do prospektivní, randomizované a placebem kontrolované studie bylo přijato 680 osob s diabetem 2. typu léčených metforminem. Lixisenatid i placebo byly aplikovány buď ráno, nebo večer. Lixisenatid aplikovaný ráno snížil statisticky významně hodnotu glykovaného hemoglobinu o 9,8 mmol/mol v porovnání s placebem (4,4 mmol/mol), podobného výsledku bylo dosaženo při večerní aplikaci. Současně lixisenatid významně snížil exkurze postprandiální glykemie, viz graf 1. Snížení tělesné hmotnosti bylo po lixisenatidu a placebu podobné. Incidence nevolnosti byla 22,7 % při aplikaci lixisenatidu ráno a 7,6 % při podávání placeba, incidence zvracení byla 9,4 % při aplikaci lixisenatidu ráno a 2,9 % při podávání placeba. Symptomatické hypoglykemie byly zaznamenány u 6 pacientů aplikujících lixisenatid ráno, u 13 pacientů aplikujících lixisenatid večer a u jednoho pacienta, kterému bylo podáváno placebo [11].
S ohledem na farmakologický profil lixisenatidu lze očekávat, že bude významným přínosem pro terapii diabetu 2. typu zejména v kombinaci s terapií bazálním inzulinovým analogem [12]. Účinek v této kombinaci byl hodnocen studií GetGoal-
-Duo 1. Studie se zúčastnilo 446 pacientů s diabetem 2. typu s nedostatečnou kompenzací při léčbě perorálními antidia-
betiky. K terapii byl přidán inzulin glargin a titrován po dobu 12 týdnů. Poté byl části osob přidán k terapii lixisenatid, po dalších 24 týdnech byl vyhodnocen primární konečný ukazatel – glykovaný hemoglobin. Inzulin glargin snížil hodnoty glykovaného hemoglobinu z 8,6 % na 7,6 % (dle kalibrace DCCT, The Diabetes Control and Complications Trial). Přidání lixisenatidu snížilo ve druhé periodě hodnotu glykovaného hemoglobinu o 0,71 % (DCCT), což bylo statisticky významně více v porovnání placebem (snížení o 0,4 %, inzulin glargin byl dále titrován), viz graf 2. Proti placebu snížil lixisenatid významně postprandiální glykemii 2 hodiny po standardizované snídani, a to o 3,2 mmol/l [13].
Vliv na postprandiální glykemii je významnou determinantou výběru ideální medikace pro daného pacienta. Právě na základě účinku na postprandiální glykemii lze rozdělovat agonisty GLP-1R do dvou základních skupin. Místo lixisenatidu v terapii bude jistě odvozeno od porovnání farmakodynamických vlastností s dalšími agonisty GLP-1R. Lixisenatid prokazatelně restauruje první fázi inzulinové sekrece, viz graf 3, jejíž selhání je důležitou příčinou zvýšení postprandiální glykemie [14]. Ve 28denní prospektivní, randomizované, multicentrické otevřené studii prokázal lixisenatid (dávka 20 µg od 2. týdne) významnější vliv na postprandiální glykemii v porovnání s liraglutidem (dávka 1,8 mg od 3. týdne). Hodnocena byla plocha pod křivkou, absolutní hodnoty glykemie a její exkurze (snížení o 3,9 mmol/l při léčbě lixisenatidem vs. snížení o 1,4 mmol/l při léčbě liraglutidem), viz graf 4. Po léčbě lixisenatidem došlo také k významně většímu snížení koncentrací glukagonu postprandiálně. Liraglutid snížil více glykemii nalačno (snížení o 1,3 mmol/l po liraglutidu vs. o 0,3 mmol/l po lixisenatidu). Změna hodnot glykovaného hemoglobinu byla podobná – pokles ze 7,2 % na 6,9 % po léčbě lixisenatidem a ze 7,4 % na 6,9 % po léčbě liraglutidem (vše v hodnotách DCCT) [15].Účinnost lixisenatidu byla porovnána i s účinností exenatidu v prospektivní multicentrické studii GetGoal-X u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou metforminem. Lixisenatid prokázal noninferioritu (snížení hodnot glykovaného hemoglobinu o průměrných 0,79 ± 0,05 % po lixisenatidu 20 µg jednou denně vs. snížení o průměrných 0,96 ± 0,05 % po exenatidu 10 µg dvakrát denně) [15].

Nežádoucí účinky

Obecně platí, že léčba založená na inkretinech je bezpečná a velmi dobře snášená. Typickým nežádoucím účinkem jsou nevolnosti. Léčba lixisenatidem není výjimkou. V porovnání s placebem je incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků 4–5krát vyšší, shodně s ostatními agonisty GLP-1R však tyto potíže obvykle během několika týdnů ustávají a jsou relativně zřídka důvodem pro ukončení terapie. V přímém srovnání s exenatidem (GetGoal-X) byla léčba lixisenatidem spojena s nižší incidencí nežádoucích účinků na zažívací trakt [16, 17]. Terapie založená na účinku inkretinů vykazuje obecně nízké riziko hypoglykemie. Nejvýstižněji lze posoudit riziko hypoglykemie při monoterapii lixisenatidem v porovnání s placebem; ve studii Fonsecy a spolupracovníků byla incidence shodná [4, 10, 17].

Místo v terapii

Lixisenatid bude indikován zejména pro kombinovanou terapii. Farmakologické vlastnosti jej předurčují k tomu, aby se stal ideálním přípravkem do kombinace s metforminem a bazálním inzulinovým analogem. U řady pacientů bude možné využít jeho potenciálu snížení postprandiální glykemie při výhodné aplikaci jednou denně.

Závěr