Metabolické účinky telmisartanu

Telmisartan patří do skupiny nekompetitivních reverzibilních antagonistů receptorů AT1 pro angiotenzin II, jež jsou používány jako metabolicky neutrální antihypertenziva. Podle nedávno publikovaných preklinických i klinických studií se nicméně zdá, že telmisartan v koncentracích dosahovaných při podávání běžných dávek v rámci léčby hypertenze vykazuje pozitivní metabolické účinky, které jsou zprostředkovány částečným selektivním agonistickým působením na PPAR- receptory (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-) [1]. Profil telmisartanu a detailní popis jeho farmakokinetických i farmakodynamických vlastností byl publikován před několika lety, cílem tohoto článku je shrnout nové poznatky o metabolických účincích léčiva.

PPAR -g a metabolický syndrom

PPAR-g je nukleární receptor, jemuž se přisuzuje klíčová role při regulaci metabolismu lipidů a cukrů, ale podílí se také na regulaci jiných fyziologických i patologických procesů v organismu, zejména na podkladě buněčné proliferace a zánětu [2]. Aktivace PPAR-g vede ke zvýšení transkripční aktivity regulovaných cílových genů, jejichž produkty jsou vlastními řídícími proteiny vyvolávajícími metabolické změny. Aktivátory PPAR-g jsou kromě hormonů, lipidů a vitaminů také xenobiotika nebo některá léčiva.

Základní metabolické důsledky aktivace PPAR-g se projevují diferenciací adipocytů, vychytáváním mastných kyselin a jejich oxidací adipocyty, retencí tekutin. Společně se tyto účinky projevují mimo jiné také vzestupem tělesné hmotnosti. Aktivace PPAR-g zvyšuje senzitivitu periferních tkání k inzulinu a také snižuje expresi genů mediátorů zánětu a vyvolává obecně antiproliferační účinky, což vede k protektivnímu efektu z hlediska aterogeneze a kancerogeneze. Růst některých nádorů s mutacemi v APC genu je ovšem paradoxně aktivací PPAR-g stimulován.

Význam PPAR-g pro udržování homeostázy glukózy a lipidů potvrzují rovněž genetické studie popisující vznik těžké hyperinzulinémie a metabolického syndromu v přítomnosti funkčně deficitních mutací nebo polymorfismů v tomto genu.

Dva selektivní aktivátory PPAR-g pioglitazon a rosiglitazon prokázaly v klinických studiích účinnost při zvyšování senzitivity k inzulinu a redukci hladiny mastných kyselin a triglyceridů v krvi za současného vzestupu hladiny HDL cholesterolu. Obě látky jsou v současné době používány při terapii diabetu 2. typu. Nevýhodou uvedených léčiv je, že thiazolidindionové přípravky mají jen omezený vliv na krevní tlak, a navíc mohou způsobovat nepříznivé nežádoucí účinky léčby v podobě vzestupu hmotnosti, otoků nebo projevů srdečního selhání. Tyto vedlejší účinky proto významně omezují možnosti jejich používání u pacientů s narušenou glukózovou tolerancí a u diabetiků s hypertenzí.

Telmisartan, aktivátor PPAR- g  – preklinické zkušenosti

Telmisartan, antagonista angiotenzinu II s dobře dokumentovanou klinickou účinností při léčbě hypertenze, vykazuje podle nedávno publikovaných prací některé strukturní charakteristiky nezbytné pro aktivaci PPAR-g, díky nimž je také částečně homogenní se selektivními aktivátory PPAR-g pioglitazonem a rosiglitazonem. Počítačové simulace interakce telmisartanu s PPAR-g ukazují, že telmisartan je schopen interagovat s částí PPAR-g v oblasti domény vázající ligandy, a iniciovat tak aktivaci PPAR-g způsobem podobným jako u ostatních parciálních agonistů PPAR-g [3].

Výsledky studií in vitro tato modelová data podporují; telmisartan, na rozdíl od ostatních antagonistů angiotenzinu II, představuje látku s významným a pozorovatelným aktivačním účinkem PPAR-g [3, 4]. Mimo strukturní odlišnosti má telmisartan v porovnání s ostatními antagonisty angiotenzinu II podstatně větší zdánlivý distribuční objem, což ilustruje nejen extenzivní extravaskulární distribuci látky, ale může rovněž teoreticky znamenat lepší průnik této látky k jaderným receptorům PPAR-g. Rozdílná účinnost telmisartanu a ostatních antagonistů angiotenzinu II na PPAR-g tedy nemusí být způsobena jen strukturními odlišnostmi. Při koncentracích, které jsou běžné u pacientů během podávání telmisartanu v rámci terapie hypertenze, byla popsána aktivce PPAR-g, aniž by zároveň telmisartan aktivoval receptory PPAR-a nebo PPAR-d. Telmisartan byl proto klasifikován jako středně účinný selektivní aktivátor PPAR-g, přičemž ve srovnání s čistými agonisty PPAR-g thiazolidindionového typu dosahovala míra aktivace PPAR-g přibližně 25–30 % maximálního účinku pioglitazonu a rosiglitazonu [5]. Koncentrace, při kterých telmisartan dosahuje poloviny maximálního možného aktivačního účinku na PPAR-g, jsou přibližně 1,5 mmol/l a jsou přibližně trojnásobné oproti pioglitazonu. Pouze částečná aktivace PPAR-g a současné antagonistické působení na angiotenzin II může potenciálně vést k příznivějším klinickým účinkům telmisartanu v porovnání s čistými agonisty PPAR-g (tab. 1).

Antidiabetické účinky telmisartanu zprostředkované aktivací PPAR-g vedou u potkanů krmených stravou s vysokým obsahem tuků a uhlovodíků ke statisticky významnému poklesu glykémie, triglyceridémie, inzulinémie a tělesné hmotnosti ve srovnání se zvířaty kontrolní skupiny[1]. Podávání losartanu sice také vedlo k poklesu tělesné hmotnosti srovnatelnému s telmisartanem, ale sérové koncentrace glukózy, triglyceridů nebo inzulinu losartan neovlivňoval.

Telmisartan, aktivátor PPAR- g  – klinické zkušenosti

Klinických průkazů pozitivních metabolických účinků telmisartanu zprostředkovaných aktivací PPAR-g stále přibývá. Dosud publikované práce potvrzují preklinická data s ohledem na vliv telmisartanu na metabolismus glukózy a lipidů (obr. 1).

Klinické důkazy doposud sestávají z malého množství klinických studií a kazuistiky 52letého muže s metabolickým syndromem, u kterého po 8 týdnech podávání 80 mg telmisartanu denně klesly hladiny lipidů a glukózy na normální rozmezí [6]. Pacient byl poté převeden na léčbu valsartanem v dávce 160 mg denně. Při této terapii došlo po 6 týdnech k vzestupu glykémie a inzulinémie s opětovným návratem do normálního rozmezí po opětném převedení na léčbu telmisartanem 80 mg/den. Tento jednotlivý případ ilustruje pozitivní účinky telmisartanu u pacienta s metabolickým syndromem a ilustruje také absenci porovnatelného metabolického účinku valsartanu.

Postmarketingová observační studie zahrnující 3643 pacientů s diabetem 2. typu potvrdila příznivé metabolické účinky telmisartanu v dávkování 40–80 mg jedenkrát denně [7]. Průměrný pokles glykémie byl o 0,72 mmol/l a triglycidémie o 0,26 mmol/l po šesti měsících léčby ve srovnání s výchozími hodnotami.

Metabolické účinky telmisartanu dále potvrzují také dvě randomizované dvojitě zaslepené studie srovnávající účinky léčiva s eprosartanem a losartanem [5, 8]. V první studii byl 119 pacientům s diabetem 2. typu a hypertenzí podáván telmisartan v dávce 40 mg/den, nebo eprosartan 600 mg /den, nebo placebo. Po 12 měsících léčby byl ve skupině léčené telmisartanem pozorován pokles hladiny triglyceridů přibližně o 25–30 % ve srovnání s výchozí hodnotou, zatímco v eprosartanové a placebové skupině nedošlo k žádné změně hladiny lipidů.

Ve druhé srovnávací studii telmisartanu (80 mg/den) s losartanem (50 mg/den) u 40 pacientů s metabolickým syndromem došlo u pacientů léčených telmisartanem ke statisticky signifikantnímu poklesu sérových koncentrací glukózy, inzulinu i inzulinové rezistence. U pacientů léčených losartanem ke srovnatelným metabolickým změnám nedošlo.

Potenciální role v aterogenezi

Ve zvířecích modelech bylo popsáno, že selektivní aktivátory PPAR-g iniciují regresi aterosklerotických plátů [9–11]. V klinických studiích zabraňují aktivátory PPAR-g progresi aterosklerotických změn intimy a. carotis interna media, snižují hladiny markerů aktivace endoteliálních buněk i koncentrací reaktantů akutní fáze u pacientů s ICHS a/nebo metabolickým syndromem [12–15]. Telmisartan by mohl mít i tyto protektivní účinky díky selektivnímu působení na PPAR-g, ale jednoznačné průkazy antiaterogenního působení telmisartanu prozatím nejsou k dispozici. Zda telmisartan tyto teoretické předpoklady naplní, ukážou až další klinické studie.

Probíhající klinické studie

V současnosti probíhají velké klinické studie naplánované k posouzení potenciálních kardiovaskulárních a metabolických účinků telmisartanu. Jde o studii ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) s paralelní větví nazvanou TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE-iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) [16]. Tyto studie jsou naplánovány tak, aby popsaly účinky monoterapie nebo kombinační léčby telmisartanem a ramiprilem na kardiovaskulární a metabolické cílové parametry u rizikových pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a/nebo diabetem s orgánovým postižením. Jedná se o největší komparativní studii provedenou s antagonisty angiotenzinu II, která zahrnuje také etnicky rozličné subpopulace pacientů. Do studie ONTARGET bylo zařazeno 25 620 pacientů, paralelní studie TRANSCEND je menší, zahrnuje 5926 pacientů. Zařazování pacientů bylo ukončeno v letech 2003 a 2004 a výsledky obou studií budou publikovány v roce 2007.

Závěr

Potenciální metabolické účinky telmisartanu jsou podporovány relativně novým pohledem na mechanismus účinku léčiva na PPAR-g. Terapeutický prospěch plynoucí z aktivace PPAR-g je známý u selektivních čistých agonistů oproti nimž ale může mít parciální agonismus ve spojení s antagonistickým účinkem angiotenzinu II významné výhody. Předpoklady i dosavadní klinické zkušenosti naznačují, že by telmisartan neměl způsobovat nežádoucí účinky vyvolané selektivní aktivací PPAR-g při zachovaném prospěšném metabolickém působení. Pokud se tyto předběžné klinické údaje potvrdí ve velkých klinických studiích, které nyní probíhají, mohl by se telmisartan stát významnou účinnou látkou v prevenci i terapii metabolického syndromu, diabetu a aterosklerózy.