Multidisciplinární přístup v léčbě psoriázy a jejích komorbidit

Psoriáza je tradičně vnímána jako kožní choroba. Ve skutečnosti se však jedná o systémové onemocnění, u kterého vedle kožních projevů pacienty trápí také poškození nehtů, psoriatická artritida a celá řada častých komorbidit včetně idiopatických střevních zánětů, deprese nebo metabolického syndromu. U pacientů trpících tímto onemocněním je tedy nutný multidisciplinární přístup, při němž by měl dermatolog úzce spolupracovat především s revmatology a dalšími odborníky. Pouze takovým způsobem lze zajistit včasnou léčbu všech projevů choroby a předejít dočasnému i trvalému poškození. Uvedené problematice se na XV. kongresu českých a slovenských dermatovenerologů v Olomouci v rámci sympozia podpořeného společností Novartis věnovali prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, FCMA, z FN Královské Vinohrady v Praze a MUDr. Martina Skácelová, Ph.D., z FN Olomouc. Na ovlivnění komorbidit biologickými přípravky při terapii psoriázy se ve svém příspěvku zaměřil doc. MUDr. Spyridon Gkalpakiotis, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FNKV.

Psoriáza neznamená pouze kožní projevy

Psoriáza představuje chronické, zánětlivé a imunitně podmíněné onemocnění spojené s významnými komorbiditami. Mezi postižené oblasti běžně patří nehty, pokožka hlavy, dlaně a chodidla, záhyby těla, genitálie a klouby. Psoriatická artritida (PsA) se podle recentních dat objevuje až u 42 % nemocných [1‒4], k postižení nehtů potom během života dochází až u 80 % osob [5]. K nejčastěji užívaným systémům hodnocení psoriázy patří skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index) a hodnocení kvality života DLQI (Dermatology Life Quality Index). „Vzhledem k nevzhlednému postižení kůže, ale i kvůli dalším symptomům, jako je bolest nebo svědění, trpí nemocní s psoriázou velmi často depresemi. Například podle práce Rappa a kol. [6] má psoriáza na psychické zdraví výraznější vliv než diabetes nebo infarkt myokardu, a pacienti vykazovali dokonce horší skóre v rámci dotazníku kvality života SF 36 (Short Form 36) než nemocní s karcinomem. Kromě toho je psoriáza spojena také s častou pracovní neschopností. I pacienti s velmi lehkým postižením se skóre PASI < 10 chybějí kvůli onemocnění v práci ročně průměrně 2,5 dne, závažně postižení se skóre PASI > 20 potom 11,7 dne,“ uvedl profesor Arenberger a doplnil: „Dostatečná diagnostika a zahájení adekvátní léčby bohužel nastupuje u mnoha pacientů po delším období latence nebo nenastoupí vůbec. Celá řada z nich je léčena neadekvátně pouze lokálními prostředky, ačkoliv jsou kvůli tíži svého onemocnění indikováni k systémové terapii, nebo dokonce k biologické léčbě ve specializovaných centrech. Například podle amerických dat profesora Lebwohla bylo jen lokálními přípravky léčeno 52 % nemocných s psoriatickými ložisky o rozloze více než deset dlaní a dalších 37 % nemocných nebylo léčeno vůbec. Analogicky u pacientů s PsA dosáhlo na systémovou léčbu méně než 50 % pacientů a biologika se uplatňovala jen u malé části z nich“ [7–9].

Psoriáza velmi nepříjemně ovlivňuje kvalitu života postižených, což připomněl například mezinárodní průzkum Clear about psoriasis, kterého se zúčastnilo také 103 českých pacientů [10]. Ten přinesl zjištění značného pesimismu mezi nemocnými, 56 % z nich nikdy nedosáhlo subjektivně hodnocené čisté nebo téměř čisté kůže a řada z nich se domnívala, že to ani v jejich případě není možné. Celých 84 % pacientů přitom mělo zkušenost s pocitem ponížení nebo diskriminace kvůli svému onemocnění jak v profesním, tak v osobním životě. Jako výhody čisté kůže probandi nejčastěji zmiňovali možnost navštívit bazén, nosit více typů oblečení a seznamovat se s novými lidmi. „Ačkoliv většina pacientů nevěří, že je možné dosáhnout takzvaně čisté kůže, u většiny z nich je pravdou opak. Rozhodování o léčebné strategii by mělo zohlednit kvalitu života pacienta prostřednictvím objektivních nástrojů, jako jsou dotazník DLQI a především subjektivní vnímání a potřeby nemocného. V případě nedosažení dostatečné léčebné odpovědi by měla být strategie modifikována navýšením dávky, zkrácením intervalu podávání léčivého přípravku, přidáním lokální nebo systémové léčby (včetně biologické) nebo změnou léčivého přípravku. U pacientů, u kterých není dosaženo přesvědčivé klinické odpovědi (PASI 90–100), je potřeba zhodnotit dopad onemocnění na kvalitu života. Hodnocení DLQI při zlepšení kožního nálezu v mezích PASI 50–75 je z pohledu doporučených postupů jednoznačně nutné. Při skóre DLQI > 5 by opět měla následovat intervence, při DLQI ≤ 5 je možné pokračovat v současném léčebném režimu [11‒13]. Obecně se však portfolio terapeutických možností v poslední dekádě zásadně změnilo, a očekávaný cíl by tak měl dnes zahrnovat čistou nebo téměř čistou kůži, setrvalé zmírnění projevů PsA, vymizení příznaků z problematických lokalizací, jako jsou nehty nebo kštice, a zvýšení kvality života,“ komentoval profesor Arenberger [14], obrázek 1.

Jednou z léčebných možností biologické léčby psoriázy, kterou profesor Arenberger zmínil, je sekukinumab. Sekukinumab je rekombinantní humánní monoklonální protilátka proti interleukinu 17A, který je produkován rozličnými buňkami imunitního systému včetně pomocných Th17 lymfocytů a jeho koncentrace je v séru a synoviální tekutině u osob trpících psoriázou a PsA výrazně zvýšena. Léčivý přípravek je dodáván v předplněných perech po 150 ml injekčního roztoku. Indikován je k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy dospělých, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu, a samotný nebo v kombinaci s metotrexátem je potom indikován k léčbě aktivní PsA u dospělých pacientů, u nichž se nedostavila adekvátní odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícími antirevmatiky [15]. Kromě toho se uplatňuje rovněž v léčbě ankylozující spondylitidy.

Spolupráce revmatologa a dermatologa

Jak ve své prezentaci zdůraznila doktorka Skácelová, spolupráce revmatologa a dermatologa je v kontextu terapie psoriázy a PsA velmi důležitá. Psoriatická artritida se totiž rozvíjí přibližně u třetiny nemocných s psoriázou a kožní projevy zpravidla předcházejí projevy kloubní. Důsledné dermatologické sledování možných revmatologických příznaků a okamžité odeslání pacienta k odbornému vyšetření tak může pomoci včasnému zahájení terapie a prevenci nevratných změn. Bohužel však až u 40 % psoriatických nemocných s probíhající PsA není artritida diagnostikována, a unikají tak potřebné terapeutické intervenci. Podle práce Haroona a kol. [16] bylo šestiměsíční prodlení v diagnóze spojeno se signifikantně horším funkčním postižením s více erozemi a pacienti často dospěli až k mutilující artritidě. Naopak mnohem méně z nich dosáhlo remise bez nutnosti dalšího užívání léků (tzv. drug free remise). „Dermatolog je v jedinečné pozici pro časné zachycení případné PsA. V ideálním případě by měl screening PsA provádět při každém kontaktu s psoriatikem a zároveň by měl být každý nemocný poučen, aby aktivně hlásil jakékoliv kloubní příznaky v okamžiku, kdy se objeví. Časné projevy PsA nemusejí být učebnicově vyjádřené, může se jednat pouze o bolest, ztuhlost nebo drobné omezení v aktivním nebo pasivním pohybu, iniciálním příznakem je také celková únava [17]. Ústřední patologickou lézí při PsA bývají entezitidy, tedy záněty úponů šlach a vazů na kost. Pacienti si typicky často stěžují na bolest paty, která provází plantární fasciitidu. Zároveň je dobré pamatovat na to, že některé projevy psoriázy, jako je postižení kštice, nehtů, genitální oblasti nebo podpaží, slouží jako prediktory PsA,“ zdůraznila přednášející. Klinické prediktory PsA zahrnují rovněž velikost zasažené plochy povrchu těla a počet postižených oblastí, závažnost poškození nehtů má potom vliv na míru zasažení distálního interfalangeálního kloubu. Psoriatické postižení pohybové soustavy se však neomezuje jenom na drobné klouby, zasažena mohou být ramena, kolena, lokty nebo axiální skelet. Alarmující je v tomto směru zánětlivý charakter bolesti zad, která zpravidla trvá déle než tři měsíce, postihuje již mladší jedince ve věku méně než 40 let, obtíže nastupují pozvolna, ustupují při pravidelném cvičení, a naopak neustupují po odpočinku a často nemocného trápí v druhé polovině noci.

Také doktorka Skácelová se zaměřila na možnost léčby PsA biologickým přípravkem sekukinumabem. Jeho výhodou je, že zasahuje ve všech šesti hlavních doménách klinických příznaků psoriatiků dle GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) [18]. Má tak velkými klinickými studiemi potvrzenou účinnost na PsA, kožní ložiska, psoriázu nehtů, axiální poškození, a dokonce i na jinak než biologickými přípravky těžko řešitelnou daktylitidu. Účinnost a bezpečnost sekukinumabu v léčbě PsA popsala klinická studie fáze III FUTURE 2, v níž téměř 70 % nemocných naivních k biologické léčbě dosáhlo po dvou letech podávání sekukinumabu v dávce 300 mg odpovědi ACR20 (20% zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology) [15,19]. Ve stejném sledování došlo též k vymizení daktylitidy u více než 89 % a entezitidy u více než 73 % postižených. Ovlivnění kožních projevů pacientů s PsA bylo popsáno rovněž například daty z extenze studie SCULPTURE, v níž dosáhlo odpovědi PASI90 v pátém roce léčby 66 % nemocných a signifikantně se zlepšila kvalita jejich života [20]. U nemocných s ankylozující spondylitidou zajistil sekukinumab rychlé a setrvalé zmírnění projevů choroby, robustní je také například podle studie TRANSFIGURE jeho účinek na zmírnění projevů psoriázy na nehtech [21]. „Novější data navíc ukazují, že účinek sekukinumabu na kloubní obtíže nemocných s PsA je nezávislý na předchozí léčbě nebo současném podávání metotrexátu,“ komentovala MUDr. Skácelová a dodala: „I zde ale platí, že biologická léčba sekukinumabem by měla být zahájena včas. Například v otevřené klinické studii PSARTROS se totiž ukázalo, že časná terapie tímto přípravkem omezuje progresi PsA.“

Do prospektivní studie PSARTROS bylo zařazeno celkem dvacet nemocných s PsA [22]. Léčeni byli po dobu 24 týdnů a sledováni byli pomocí CT, MR a ultrazvukových metod. Hodnocena byla zejména synovitida, periartikulární zánět, eroze a struktura kostí a přítomnost enteziofytů. Léčba sekukinumabem vedla k signifikantní úpravě symptomů s tím, že 46 % nemocných dosáhlo stavu minimální aktivity choroby (minimal disease activity, MDA). Zároveň došlo ke zlepšení nálezu synovitidy na MR a ke zlepšení výsledku dopplerovského ultrazvukového vyšetření. Z hlediska struktury kosti zastavil sekukinumab jakoukoliv progresi, a to ve smyslu jak anabolických, tak katabolických změn. „Bezprostřední záchyt prvních projevů PsA je tak klíčový pro dlouhodobou prognózu a udržení kvality života nemocného. Subjektivní hodnocení klinikem během každé návštěvy je sice nenahraditelné, v ideálním případě je však doplněno objektivními nástroji validovanými klinickými studiemi. Lékaři mohou použít hned několik screeningových dotazníků sledujících psoriatiky, k nejvyhledávanějším patří PEST (Psoriasis Epidemiology Screening Tool) [23], který je velmi rychlý a snadno vyplnitelný a zaměřuje se především na PsA, neobsahuje otázky týkající se příznaků na kůži nebo na páteři (tab. 1). Naopak se dotazuje na kloubní otoky, přítomnost artritidy zpozorovanou lékařem v minulosti, nehtové změny, bolest paty a přítomnost daktylitidy. Při jeho pozitivitě by mělo být zváženo okamžité odeslání k revmatologickému vyšetření,“ dodala doktorka Skácelová.

Systémové dopady psoriázy jsou aktuálním tématem současné dermatologie, jak doložila i diskuse na červnovém setkání českých a slovenských dermatologů v Olomouci. „Mezi dermatology mluvíme o komorbiditách psoriázy už řadu let, v jiných specializacích tato problematika však zdaleka ještě nerezonuje dostatečně. Měli bychom o tom více komunikovat například s internisty nebo s diabetology. I my dermatologové bychom měli být aktivnější a více se soustředit na odhalení těchto souvisejících onemocnění. Zásadou by minimálně mělo být pravidelné měření krevního tlaku,“ zdůraznil ve své přednášce docent Gkalpakiotis.

Připomněl, že psoriáza je spojena s vyšším výskytem PsA, obezity, arteriální hypertenze, hyperlipidemie, hyperurikemie, diabetu 2. typu, spánkové apnoe, ale také deprese a nealkoholické jaterní steatózy. Tento seznam se přitom stále rozšiřuje, přibývají například důkazy o vyšším riziku rozvoje uveitidy nebo chronické obstrukční plicní nemoci [24].

O konkrétní situaci v České republice poskytuje data registr BIOREP, do kterého se mimo jiné zadávají právě informace o komorbiditách [25]. V tomto kontextu docent Gkalpakiotis zmínil analýzu souboru 1 412 pacientů publikovanou před dvěma lety. „Zde vidíme, že bez komorbidit je pouze třetina nemocných,“ podotkl. Nejčastější komorbiditou je PsA, která byla diagnostikována u 40 % pacientů. Třetina souboru má hypertenzi, třetina hyperlipidemii, 11 % diabetes mellitus 2. typu, téměř 20 % nějakou formu postižení jater. „V porovnání s podobnými evropskými registry jde o relativně vysoká čísla, zejména pokud se jedná o hyperlipidemii a hypertenzi,“ komentoval přednášející. Přitom je dnes již prokázáno, že závažná psoriáza je doprovázena zvýšenou mortalitou. Tento fakt docent Gkalpakiotis dokumentoval na americké práci, podle níž muži s psoriázou umírají o 3,5 roku a ženy psoriatičky o 4,4 roku dříve než osoby bez psoriázy [26,27].

Cílem léčby psoriázy proto dnes není jen zmírnění, respektive eliminace kožních projevů, ale také pozitivní ovlivnění souvisejících onemocnění. V této souvislosti přednášející připomněl studii FUTURE, podle níž léčba sekukinumabem vede k pozitivnímu ovlivnění PsA. Alespoň 50% redukce závažnosti symptomů podle kritérií ACR dosáhla více než polovina pacientů

 léčených tímto inhibitorem interleukinu 17A. „Data, která byla prezentována na posledním výročním zasedání American College of Rheumatology, pak ukazují, že tato odpověď přetrvává i po pěti letech,“ uvedl docent Gkalpakiotis [28].

Pozornost investigátorů se v poslední době posunuje směrem k potenciálu biologik na ovlivnění kardiovaskulárního rizika. Tímto směrem byla zaměřena například studie CARIMA [29]. V ní se k hodnocení endoteliální dysfunkcevyužívalo měření dilatace tepny zprostředkované průtokem (flow mediated dilation, FMD). Autoři této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie porovnávali sekukinumab oproti placebu u 151 pacientů se středně závažnou a závažnou psoriázou. Investigátoři pracovali s referenční hodnotou získanou u zdravých osob (tedy 7–10 %). Primárním cílem studie bylo zlepšení hodnoty FMD ve 12. týdnu léčby sekukinumabem v dávce 300 mg v porovnání s placebem. Zlepšení FMD 1,17 % (95% CI ‒0,1 až ‒3,1) však v tomto okamžiku nedosáhlo statisticky významné hodnoty (p = 0,223). Po roce sledování byla průměrná změna FMD proti vstupní hodnotě u nemocných léčených sekukinumabem 2,1 %, což je oproti placebu vysoce statisticky významný výsledek (p = 0,0022), graf 1. „To je první důkaz, že protilátka proti IL 17A sekukinumab může pozitivně ovlivnit endoteliální dysfunkci. Uvedená biologická léčba zlepšuje nejen kožní nález, ale podle všeho tlumí také systémový zánět,“ shrnul docent Gkalpakiotis.

Redakčně zpracovaly MUDr. Tereza Rádl, nhr