Nebivolol

Souhrn:
Nebivolol je beta blokátor 3. generace s nejvyšším indexem kardioselektivity, který má vazodilatační vlastnosti zprostředkované stimulací lokální tvorby oxidu dusnatého. Nebivolol je hydrofilní látka s dlouhým biologickým poločasem a s vysokým poměrem trough/peak (90 %), která je dle klinických studií velmi účinná nejen v léčbě arteriální hypertenze, ale i v léčbě chronického srdečního selhání. Díky výhodným farmakologickým vlastnostem nebivololu nedochází k nežádoucímu ovlivnění metabolických ukazatelů. Nebivolol tak představuje bezpečný lék i u pacientů s diabetes mellitus a s metabolickým syndromem.

Key words:  nebivolol – vazodilating effects – hypertension – heart failure.

Summary:
Nebivolol is a third generation beta blocker with vasodilator properties mediated by the stimulation of local nitric oxide production. Nebivolol is the most beta selective blocker available. It is a hydrophilic drug characterized by a long half life and a trough to peak ratio of 90%. Nebivolol is very effective in the treatment of arterial hypertension and chronic heart failure. Pharmacological properties determine its neutral or positive metabolic effects. Nebivolol can thus be used also in diabetes mellitus and metabolic syndrome patients.

 Beta blokátory patří k základním třídám léčiv používaných v terapii různých kardiovaskulárních chorob, případně i v dalších indikacích. Beta blokátory jsou spolu s blokátory systému renin angiotensin, blokátory mineralokortikoidních receptorů, se statiny a s anti­trombotiky významnou třídou farmak, která příznivě ovlivňují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u nemocných se srdečně cévním postižením. Základními indikacemi pro léčbu beta blokátory jsou arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, některé arytmie a chronické srdeční selhání.
Nebivolol patří do skupiny vazodilatačně působících beta blokátorů, jejichž přehled uvádí tab. 1.

Farmakologické vlastnosti nebivololu

Zdá se, že vazodilatační účinek nebivololu je zprostředkován převážně stimulací lokální tvorby oxidu dusnatého (NO) v endotelu cév. Oxid dusnatý je tkáňový hormon, který se v organismu tvoří z L‑argininu a z kyslíku za přítomnosti řady enzymů. Má komplexní vazodilatační, antioxidační a protizánětlivé účinky. Hypotéza o vazodilatačním působení nebivololu díky stimulaci NO je podpořena výsledky nedávné práce u osob se selháním autonomního nervového systému a s hypertenzí vleže, kde podávání nebivololu vedlo na rozdíl od metoprololu ke snížení krevního tlaku nezávisle na blokádě β₁‑receptorů [1]. Přesný mechanismus stimulace tvorby NO nebivololem není do detailu objasněn. Z experimentálních dat vyplývá, že odstranění cévního endotelu zablokuje vazodilatační účinky nebivololu [2]. Tyto účinky byly inhibovány podáním N‑mono‑methyl‑L‑argininu (L‑NMMA), specifického inhibitoru endoteliální syntázy oxidu dusnatého (endothelial nitric oxide synthase, eNOS). Přesný mechanismus, jakým nebivolol zvyšuje aktivitu eNOS, není znám. Předpokládá se vazba nebivololu nebo jeho metabolitu na mechanosenzitivní iontové kanály, receptory β₃ s následnou vazodilatací nebo přímé působení na eflux endoteliálního adenosintrifosfátu prostřednictvím purinergních inhibičních receptorů spojených s G‑proteiny [2–4]. Schéma vazodilatačního působení nebivololu je znázorněno na obr. 1.

Ve třídě beta‑blokátorů se nebivolol vyznačuje nejvyšším indexem kardioselektivity k β₁‑adrenergním receptorům [5], což může vést ke snížení rizika vzniku bronchospasmu u nemocných se současným plicním onemocněním. Index kardioselektivity některých beta‑blokátorů uvádí graf 1 [6].

Nebivolol má antihypertenzní účinek, který je zprostředkován jednak blokádou β₁‑receptorů a jednak stimulací uvolňování NO. Nebivolol tak působí jednak snížení minutového srdečního výdeje a jednak i pokles periferní cévní rezistence. Nebivolol má dostatečně dlouhý biologický poločas umožňující dávkování jedenkrát denně. Základní dávkování u pacientů s hypertenzí je 5 mg 1× denně, u pacientů se srdečním selháním je vzestupné dávkování 1,25 mg až 10 mg (1,25–10 mg) 1× denně. Podrobná klinická charakteristika nebivololu je uvedena jinde [6,7].

Nebivolol v léčbě arteriální hypertenze

Nebivolol (originální přípravek Nebilet^®) má významný antihypertenzní účinek, který při podávání jedenkrát denně vede k dostatečnému ovlivnění 24hodinových hodnot krevního tlaku. Antihypertenzní účinky originálního nebivololu mohou zesilovat v závislosti na délce podávání, jak prokázala studie Cleophase a kol. [8]. V této studii byl sledován antihypertenzní účinek a tolerance nebivololu u 3 741 pacientů. Pacienti byli zařazeni do dvou skupin: dříve léčení (n = 1 656) tvořili skupinu A a dosud neléčení (n = 2 085) byli zařazeni do skupiny B. Po dvou týdnech léčby nebivololem bylo ve skupině A 52 % pacientů odpovídajících na léčbu a ve skupině B 61 % pacientů odpovídajících na léčbu. Tento počet se po deseti týdnech léčby zvýšil na 64 % ve skupině A a na 78 % ve skupině B. Na konci této šestiměsíční studie bylo ve skupině A 74 % pacientů s účinným snížením krevního tlaku a ve skupině B dokonce 86 % pacientů, u nichž hodnota krevního tlaku významně poklesla. Léčbu nebivololem pacienti po dobu šesti měsíců trvání studie velmi dobře tolerovali [8]. Výskyt nežádoucích účinků byl velmi nízký, jak dokládají následující čísla: únava 1,3 %, chlad končetin 0,8 %, impotence 0,08 % a dušnost 0,05 %. Celkově se nežádoucí účinky vyskytly u 10,6 % pacientů [8]. V další studii byl nebivolol srovnáván s atenololem v léčbě pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí a s diastolickou dysfunkcí. Nebivolol byl titrován od dávky 2,5 mg do 5 mg a atenolol od dávky 50 mg do 100 mg. Po šestiměsíčním sledování došlo po podávání obou léků ke srovnatelnému poklesu krevního tlaku a srdeční frekvence, ale pouze nebivolol zvýšil současně index srdečního výdeje a snížil střední tlak v pravé síni, v zaklínění a v plicnici [9]. Zdá se tak, že léčba nebivololem na rozdíl od léčby atenololem vede u nemocných trpících hypertenzí s diastolickou dysfunkcí k významnému hemodynamickému zlepšení [9].

Podávání nebivololu vede ve srovnání s podáváním metoprololu k porovnatelnému snížení periferního krevního tlaku [10]. Na rozdíl od metoprololu nebivolol významně snižuje i centrální systolický a diastolický krevní tlak a způsobuje rovněž výrazný pokles hypertrofie levé komory srdeční [10]. Antihypertenzní účinky nebivololu jsou patrné jak v klidu, tak i při zátěži [8,11]. Podávání nebivololu pacientům s hypertenzí zlepšuje na rozdíl od atenololu i endoteliální funkci a vytváří tak příznivé podmínky k vaskulární protekci.

Zajímavé je i zjištění, že nebivolol nemá nežádoucí metabolické účinky popisované u některých beta‑blokátorů. Léčba nebivololem u hypertenzních diabetiků nevedla k nežádoucímu ovlivnění glykemie či inzulinové senzitivity [12]. K podobným závěrům dospěla i randomizovaná studie Kaisera a kol. [13], ve které byl srovnáván nebivolol v dávce 5 mg/den s enalaprilem v dávce 10 mg/den u hypertenzních diabetiků 2. typu. Po 12týdenní léčbě byla měřena inzulinová senzitivita pomocí euglykemického clampu. Mezi oběma látkami nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly v ovlivnění inzulinové senzitivity. Rovněž účinky na krevní tlak, periferní průtok dolními končetinami a aortální tuhost byly srovnatelné [13]. Zdá se tak, že nebivolol nemá nežádoucí metabolické účinky popisované u některých beta‑blokátorů a může být podáván i u osob s diabetes mellitus 2. typu/s metabolickým syndromem.

Nebivolol v léčbě srdečního selhání

V kratší dvojitě zaslepené a randomizované studii trvající 14 týdnů byla sledována účinnost nebivololu v dávce 2,5 mg a 5 mg oproti placebu u pacientů s chronickým srdečním selháním léčených diuretiky a digoxinem. Podávání nebivololu bylo dobře tolerováno, avšak na konci studie nebyly zaznamenány rozdíly v délce trvání zátěžového testu a v ejekční frakci levé komory srdeční mezi oběma léčebnými větvemi [14]. Příčinou neutrálních výsledků mohlo být chybné zařazení některých pacientů do placebové skupiny.

Jiná studie provedená u pacientů s chronickým srdečním selháním srovnávala randomizovaným způsobem nebivolol v dávce 2,5 mg a 5 mg s atenololem 50 mg a s placebem [15]. Zatímco oba beta‑blokátory vedly k poklesu srdeční frekvence a ke zvýšení ejekční frakce levé komory, pouze nebivolol zlepšil i diastolickou funkci. Podávání nebivololu přispělo navíc i k prodloužení tolerance zátěže [15].

Nebivolol prokázal svoji účinnost i u nemocných s dilatační kardiomyopatií. Pacienti se srdečním selháním na podkladě dilatační kardiomyopatie zařazení podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) do funkční třídy NYHA II a III s průměrnou ejekční frakcí levé komory dosahující 24 % byli randomizováni buď k tříměsíční léčbě nebivololem nebo k podávání placeba. Léčba nebivololem vedla k příznivým hemodynamickým účinkům (zvýšení tepového objemu a ejekční frakce levé komory, snížení telediastolického tlaku, tlaku v zaklínění a ke snížení periferní cévní rezistence) [16].

Studie ENECA zkoumala účinky nebivololu oproti placebu u pacientů starších 65 let s chronickým srdečním selháním s ejekční frakcí levé komory nižší než 35 %. Nebivolol byl podáván jako přídavná léčba (add‑on therapy) k inhibitorům angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nebo k sartanům, diuretikům a/nebo k digoxinu. Podávání nebivololu po dobu jednoho roku vedlo ve srovnání s placebem ke zvýšení ejekční frakce levé komory o 6,51 % (p ≤ 0,008) [17].

Rozsáhlá mezinárodní studie SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) měla za cíl zhodnotit účinek originálního přípravku Nebilet^® na morbiditu a mortalitu starších pacientů s chronickým srdečním selháním [18]. Vstupním kritériem byl věk nad 70 let a srdeční selhání definované jako hospitalizace pro městnavé srdeční selhání v posledních 12 měsících nebo ejekční frakce levé komory nižší než 35 % při hodnocení v posledních šesti měsících. Primární cílový ukazatel byl kombinovaný – celková mortalita nebo kardiovaskulární hospitalizace. Sekundární cílový ukazatel představovala celková mortalita, kombinace celkové mortality a hospitalizace z jakékoliv příčiny, celková hospitalizace, kardiovaskulární hospitalizace, kombinovaný ukazatel kardiovaskulární mortalita nebo hospitalizace z kardiovaskulární příčiny, funkční kapacita NYHA a šestiminutový test chůzí. Celkem bylo zařazeno 2 135 pacientů z 11 zemí. Léčba nebivololem byla zahájena dávkou 1,25 mg denně s postupnou titrací až na cílovou dávku 10 mg/den. Podávání nebivololu vedlo ke snížení výskytu primárního cílového ukazatele (ve skupině s léčbou nebivololem 31,1 % oproti 35,3 % ve skupině s podáváním placeba, p < 0,039). Snížení absolutního rizika dosahovalo 4,2 %, což představuje léčbu 24 pacientů po dobu 21 měsíců k zabránění jedné události. Příznivý účinek nebivololu byl prokázán i v jednotlivých podskupinách – pohlaví, věk, ejekční frakce levé komory, diabetes mellitus nebo předchozí infarkt myokardu. Celková mortalita se ve skupině nebivololu a placeba nelišila, i když trend ve prospěch nebivololu byl zřejmý: 15,8 % vs. 18,1 %, p < 0,21. Příznivé účinky nebivololu byly patrné u nemocných jak s nízkou, tak i se zachovalou ejekční frakcí levé komory [18]. Hlavní výsledky studie ­SENIORS jsou shrnuty v tab. 2.

Nebivolol byl velmi dobře tolerován, o čemž svědčí skutečnost, že 65 % nemocných dosáhlo cílové dávky 10 mg a jen u 6 % nemocných se projevily známky intolerance přípravku. Studie SENIORS tak rozšiřuje podávání beta‑blokátorů u nemocných s chronickým srdečním selháním i na rizikovou populaci pacientů starších 70 let. Je to důležitý poznatek, uvědomíme‑li si, že incidence srdečního selhání narůstá s věkem. Soubor nemocných zařazených do studie SENIORS tak více odpovídá každodenní praxi.

Závěr

Závěry vyplývající z klinických dat nepochybně dokládají, že nebivolol je účinnou látkou v léčení arteriální hypertenze a chronického srdečního selhání. Velmi dobrá tolerance nebivololu, která je způsobena nejspíše vysokým indexem kardioselektivity a vazodilatačními vlastnostmi léčiva, byla ověřena jak u pacientů s arteriální hypertenzí, tak u pacientů se srdečním selháním. Hlavní výhody nebivololu shrnuje tab. 3.

Současné indikace nebivololu jsou následující: esenciální hypertenze (nebivolol podávaný v kombinaci i v monoterapii), chronické srdeční selhání, zejména mírné a středně závažné (nebivolol podávaný v kombinaci se standardní léčbou u starších pacientů (ve věku ≥ 70 let). Nebivolol je díky vysoké kardioselektivitě a vazodilatačnímu potenciálu vhodný i u pacientů s chronickou obstruk­ční plicní nemocí a u nemocných s diabetes mellitus a s metabolickým syndromem.