Nová doporučení v managementu onemocnění dýchacích cest

Na 27. mezinárodním kongresu Evropské respirační společnosti, který se konal ve dnech 9.−13. září 2017 v Miláně, měla své zastoupení také Lancet Commission on Asthma. V posledním desetiletí stagnuje vývoj ve snížení počtu hospitalizací pacientů s astmatem a redukce jejich mortality. Výbor dvaceti čtyř odborníků zkoumal v průběhu uplynulých dvou let příčiny této situace a jeho cílem je nasměrovat a započít nové období ve vyšetřování, v léčbě i v prevenci onemocnění dýchacích cest.

Profesor Ian Pavord z Univerzity v Oxfordu, člen Lancet Commission on Asthma, se ve své přednášce věnoval otázkám změn kategorizace a potřebě změnit systematiku nemocí dýchacích cest. Hlavním úkolem je změna způsobu uvažování o nemocech dýchacích cest a individualizace léčby. „Mnoho běžných lidských nemocí je stále diagnostikováno, jako by se jednalo o homogenní entitu, za pomoci kritérií, která se v průběhu století stěží měnila. Léčba nemocí určených takovýmto způsobem je obecná, jejím základním kamenem je empirie. Náš současný systém členění je zastaralý a je nutno říct, že již předal, co mohl.“

Za posledních deset let však navzdory rostoucím nákladům na léčbu není patrné žádné výrazné zlepšení. Je třeba se zamyslet nad možnými příčinami – zda léčíme efektivně, zda navzdory dostupnosti účinných léčiv cílíme na nemoc správně nebo zda se pacientovi dostane informace o důležitosti léčby.

Léčba se vyvíjela, v průběhu let byla za­váděna nová léčiva a mortalitní data lze zhod­notit, že v případě astmatu jsme pře­šli z éry bronchospasmu k éře zánětu. Profe­sor Pavord vyzdvihl tři zásadní objevy v oblasti léčby astmatu za posledních šede­sát let. Jednalo se o zavedení perorálních kortikoidů do léčby astmatu na konci padesátých let; již v roce 1958 zde byl doložen význam eozinofilů ve sputu (Morrow Brown, Lancet 1958), kdy léčba byla přínosná pouze pro pacienty s vysokým počtem eozinofilů ve sputu, ale nebyla účinná u pacientů bez eozinofilního zánětu.

Dále se na počátku sedmdesátých let jednalo o zavedení inhalačních kortikoidů do léčby a o možnost kontroly onemocnění inhalační léčbou namísto perorálně podávanými kortikoidy. Rovněž se objevily hlasy odborníků, že tato intervence není účinná (Grant, BMJ 1972).

Třetím příkladem pokroku je zavedení první biologické léčby u astmatu – mepolizumabu. Jedná se o protilátku proti interleukinu 5, která je při aplikaci jednou měsíčně schopna desetinásobně snížit počet eozinofilů a kontrolovat těžké eozinofilní astma. V počátečních klinických hodnoceních u astmatu se tento postup nejevil jako účinný, až studie zaměřené na eozinofilní astma demonstrovaly výraznou biologickou aktivitu mepolizumabu.

U všech těchto objevů byly zaznamenány pochyby a negativní výsledky klinického hodnocení, které hrozily zavržením těchto způsobů léčby. Klinické studie hodnotící obecně, bez specifikace vybrané populace, neukazovaly přesvědčivé výsledky a účinnost dané léčby. Příkladem nutného posunu v pohledu na hodnocení může být i post hoc analýza studie DREAM, která se zabývala prediktory odpovědi na mepolizumab. Analýza porovnávala biomarkery, které měly vliv na míru redukce exacerbací, a „tradiční“ biomarkery astmatu, jako je alergie nebo reverzibilita bronchodilatace, byly spojeny s negativní odpovědí na léčbu.

Při statistickém hodnocení vývoje nových léčiv se v oblasti léčivých přípravků u respiračních onemocnění ukazuje poměrně nízká pravděpodobnost jejich vstupu na trh a pozastavení vývoje léčiva často až v pozdní fázi jeho klinického hodnocení. Může i toto hrát roli? Ze všech těchto poznatků je nutné se poučit.

Cílem Lancet Commission je redefinovat nemoci dýchacích cest. Astma i chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) jsou rozšířená onemocnění dýchacích cest s chronickým charakterem, která mají významný osobní i sociální dopad. Představují soubor odlišných nemocí, jež mohou sdílet biologické mechanismy a prezentovat se podobně klinicky a funkčně, což vyžaduje individualizovanou, cílenou léčbu zaměřenou na daného pacienta.

„Chybu, k níž ještě často dochází, můžeme demonstrovat při pohledu na astma a na chronickou obstrukční plicní nemoc. Na astma bylo pohlíženo jako na eozinofilní zánět dýchacích cest a na CHOPN jako na zánět na podkladě neutrofilů. Nicméně tento pohled není správný, z publikovaných prací víme, že charakteristiky sputa a buňky podílející se na zánětu se významně neliší, 40–50 % pacientů s astmatem a 40–50 % pacientů s CHOPN má ve sputu přítomno zvýšené množství eozinofilů, určitý rys onemocnění, a tedy odpoví na léčbu kortikoidy. Bez ohledu na to, o jaké onemocnění se jedná. A to je tím, o co jde.“

Dalším významným výstupem odborného zkoumání je pohled na patologii onemocnění − zánět, dysfunkci dýchacích cest, symptomy, možná rizika a jejich vzájemnou asociaci. Profesor Pavord ukázal na příkladech publikovaných prací jejich význam a způsob hodnocení. Doporučil na konkrétním příkladu považovat eozinofilní zánět a dysfunkci dýchacích cest za dva samostatné ovlivnitelné rysy onemocnění dýchacích cest.

Na volbu terapie mají vliv jednak klinická hodnocení (symptomy, počet exacerbací, plicní funkce), jednak biomarkery, jako je počet eozinofilů ve sputu, v krvi, hodnota imunoglobulinů IgE, frakce vydechovaného NO aj.

Práce Greena a kol. publikovaná v časopise Lancet v roce 2002 demostrovala význam managementu onemocnění na základě zánětu (konkrétně počtem eozinofilů ve sputu). Vlivem zánětu dochází k exacerbacím, dysfunkce systému se projevuje klinickými příznaky, dochází k remodelaci dýchacích cest. Exacerbace astmatu jsou asociovány s významnou morbiditou a mortalitou, snahou léčby je jim předcházet. Je doloženo, že eozinofilní zánět je asociován se zvýšeným rizikem vzniku exacerbací. Cílená léčba pak snižuje výskyt exacerbací. Počet eozinofilů v krvi se dle práce, jejímž autorem je Pascoe s kolektivem, jeví být slibným biomarkerem odpovědi na inhalační kortikosteroidy u pacientů s CHOPN. Při zvýšeném počtu eozinofilů zde byla redukce výskytu exacerbací při kombinované léčbě flutikason furoátem a vilanterolem výrazně vyšší než při léčbě vilanterolem samotným.

„Za dva hlavní rysy onemocnění, které by měly být měřeny, zhodnoceny a na jejichž základě by měla být vedena léčba, jsou považovány riziko odhadnuté pomocí biomarkerů eozinofilního zánětu a symptomy vyplývající z limitace proudění vzduchu. Management léčby je možné v těchto rysech individualizovat a léčbu lépe cílit.“ Profesor Pavord upozornil na problém stále tradičního vnímání nemocí, se kterým souvisí například zmiňované pozvolné akceptování potřeby hodnotit zánět dýchacích cest a revidovat dosud používané modely léčby. V přednášce byla vyzdvižena potřeba identifikace rysů onemocnění a význam individualizace terapie.

Fenotypově specifická léčba ukazuje směr k „přesnější medicíně“, k cílenému ovlivnění chronických onemocnění dýchacích cest. Je třeba analyzovat a upustit od přístupu „one size fits all“. Léčba by měla být vedena na genetickém základě, podle přítomnosti biomarkerů a dle fenotypových a psychosociálních charakteristik pacienta. Stejně tak důležitá by měla být v managementu respiračních onemocnění i primární prevence a intervence modifikující onemocnění.

Redakčně zpracovala
PharmDr. Kateřina Viktorová