Nová duální kombinace aclidinium bromidu a formoterol fumarátu

Souhrn:
Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je onemocnění, které v České republice postihuje 7–8 % populace. Celosvětově trpí touto chorobou odhadem 210 milionů osob. Význačným rysem CHOPN je mimo jiné obstrukční ventilační porucha, která po podání rychle působícího bronchodilatancia není zcela reverzibilní. Dalším charakteristickým znakem je pozvolná progrese bronchiální obstrukce s hyperinflací plic spolu s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé inhalační vlivy. Chronický neutrofilní zánět postihuje dýchací cesty, periferní průdušky, plicní parenchym a plicní cévy. Pacienti si stěžují na zhoršující se námahovou dušnost, sníženou toleranci fyzické námahy, progredující chronický kašel s expektorací zabarvených hlenů, únavu, slabost. V léčbě CHOPN tvoří základní medikaci dle stadia onemocnění a symptomů pacienta dlouhodobě působící ß2 mimetikum a dlouhodobě působící antago-nista muskarinových receptorů. V situaci, kdy se symptomy onemocnění nepodaří zmírnit a jejich frekvenci snížit monokomponentním přípravkem, je indi-kována duální kombinace. Léčivý přípravek obsahující v kombinaci aclidinium bromid a formoterol fumarát zastupuje duální bronchodilatační terapeutický přístup v léčbě CHOPN

Key words: aclidinium bromide – formoterol fumarate – chronic obstructive pulmonary disease – dual bronchodilation – long acting ß2 agonist – long acting muscarinic antagonist.

Summary:
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) affects 7 8% of population in the Czech Republic. Some 210 millions of people are estimated to suffer from this disease worldwide. One of the hallmarks of COPD is the obstructive ventilatory defect, not fully reversible after application of short acting bronchodilator. Another characteristic feature in the slow progression of bronchial obstruction with pulmonary hyperinflation and abnormal inflammatory response of the lungs to detrimental inhaled substances. Chronic neutrophil inflammation affects the airways, peripheral bronchi, pulmonary parenchyma, and pulmonary vessels. The patients complain of progressive exertional dyspnea, decreased tolerance of exertion, progressive chronic cough with expectoration of colored sputum, fatigue, and weakness. The COPD treatment is based – depending on the stage and symptoms – on long acting ß2 mimetics and long acting muscarinic receptor antagonists. In cases when the symptoms of COPD cannot be alleviated and their frequency lowered by a monocomponent medication, dual combination is indicated. Therapeutic formula combining aclidinium bromide and formoterol fumarate represents the dual bronchodilator therapeutic approach towards COPD.

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) se řadí k hlavním příčinám úmrtnosti a nemocnosti jak ve vyspělých, tak i v rozvojových zemích. I když je onemocnění léčitelné, má progredující charakter, progrese je urychlována především exacerbacemi [1]. Pro CHOPN je typické kolísání intenzity doprovodných symptomů. Většina nemocných nejhůře vnímá potíže především v časných ranních hodinách a při probuzení, kdy příznaky negativně limitují denní aktivitu. Mezi nejčastěji uváděné potíže pacientů se řadí námahová dušnost, jejíž tolerance pozvolna klesá. Dalším symptomem je dlouhodobý chronický kašel, někdy s expektorací sputa, neurčité bolesti na hrudi. Omezená kvalita života bývá u některých nemocných doprovázena depresí, apatií, únavou. V pokročilých stadiích dochází ke ztrátě hmotnosti a nastupující respirační nedostatečnosti [2,3]. Současné léčebné možnosti mohou významně zpomalit progresi tohoto chronicky probíhajícího onemocnění. Velkým přínosem stávající léčby je příznivé ovlivnění negativních příznaků a zlepšení kvality života pacientů. V léčbě CHOPN se uplatňuje navyšování medikace podle tíže symptomů onemocnění, počtu exacerbací během roku a bronchiální obstrukce dle doporučení Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). V přístupu k léčbě CHOPN jsou doporučeny 4 stupně:

• Eliminace rizika – protikuřácký přístup, zkvalitnění prašného a znečištěného životního prostředí.
• Bronchodilatační léčba.
• Léčba specifikovaná dle identifikovaného fenotypu CHOPN.
• Léčba respirační insuficience, léčba terminálních stadií.

U pacientů s onemocněním CHOPN hodnoceným jako stadium I/kategorie A, kteří trpí jen mírnými a občasně se vyskytujícími příznaky, jsou indikována (podávána) krátkodobě působící bronchodilatancia pouze pro tzv. on‑demand aplikaci v případě potíží.

Zásadní přípravky s bronchodilatačním účinkem v léčbě CHOPN představují dlouhodobě působící ß2‑mimetika, anticholinergika a theofyliny. Ve stadiích II, III, IV, v kategoriích B, C, D, jsou již doporučována právě dlouhodobě působící bronchodilatancia. Inhalační kortikosteroidy jsou určeny pro konkrétní fenotypy. Obdobnou pozici zaujímají i protizánětlivě působící inhibitory fosfodiesterázy 4 (PDE‑4) [4]. Rozdělení CHOPN na čtyři stadia dle tíže ventilačního postižení a dle doprovodných příznaků je uvedeno v tab. 1.

Značná pozornost je v poslední době věnována otázce, zda symptomy pacientů a exacerbace CHOPN lze lépe ovlivnit monokomponentním, nebo kombinovaným přípravkem. Na tento problém se zaměřilo několik klinických studií.

Klinická účinnost a bezpečnost samostatně aplikovaného aclidinia ze skupiny ß2‑mimetik a formoterolu jako zástupce anticholinergika je ověřena klinickou praxí. Jejich užití samostatně nebo v kombinaci je dle GOLD doporučeno pro symptomatické pacienty či pro nemocné s vysokým rizikem exacerbace. Nový přístup v léčbě CHOPN nabízí aplikaci aclidinia a formoterolu v duální kombinaci. Účinnost a bezpečnost této kombinované léčby byla doložena ve studiích ACLIFORM a AUGMENT [5].

Mechanismus účinku

Formoterol

Formoterol patří mezi ß2‑agonisty s dlouhodobým působením na ß2‑receptory. Ty jsou lokalizovány v buňkách hladkých svalů periferních dýchacích cest, v cévách, v plicní tkáni a v submukózních žlázkách [6]. Jejich aktivací dochází ke svalové relaxaci cestou nahromadění cyklického adenosinmonofosfátu při stimulaci adenylátcyklázy. Receptory mohou být aktivovány jednak cestou nervových zakončení, jednak pomocí cirkulujícího adrenalinu. K bronchodilataci tak vede jak stimulace β2‑receptorů, tak i blokáda působení acetylcholinu na cholinergní receptory M1 a M3 [7]. Působením formoterolu dochází k relaxaci hladkého svalstva bronchiálního stromu a tím k navození bronchodilatace. Formoterol významně zmírňuje dušnost, snižuje exacerbace, zlepšuje celkový zdravotní stav a kvalitu života.

Aclidinium

Aclidinium se řadí mezi anticholinergika s účinkem na receptory M3. Subtyp muskarinových receptorů M3 se nachází v hladké svalovině především velkých dýchacích cest, v hlenových žlázkách i v endotelu plicních cév. Dýchací cesty jsou inervovány parasympatickými – cholinergními – nervy, ze kterých se na podnět uvolňuje acetylcholin. Ten vyvolává bronchokonstrikci malých bronchů a bronchiolů. Význam cholinergního systému pro vznik obstrukce je podkladem účinnosti antagonistů muskarinových receptorů. U pacientů s CHOPN je klidový vagový bronchomotorický tonus výrazně zvýšen. Aclidinium navodí blokádou muskarinových receptorů bronchodilataci [7].

Klinické hodnocení fixní kombinace aclidinium bromidu a formoterolu

Obě studie – ACLIFORM a AUGMENT – se zaměřily na pacienty s CHOPN s jednosekundovou vitální kapacitou (forced expiratory volume 1, FEV1) mezi 80 % až 30 % náležitých hodnot, která odovídá lehkému až těžkému stadiu CHOPN. Pacientům zařazeným do pěti studijních větví byla podávána 2× denně kombinace aclidinium/formoterol 400/12 µg nebo 400/6 µg, samostatně aclidinium 400 µg, formoterol 12 µg a placebo po dobu 24 týdnů. Studie se lišily zastoupením pacientů v jednotlivých ramenech. Byly sledovány ukazatele – index dušnosti TDI (Transition Dyspnea Index), intenzita nočních a ranních symptomů, výskyt exacerbací, doba do první exacerbace a užití záchranné medikace.

Výsledky studií prokázaly, že kombinace aclidinium/formoterol v podávané dávce 400/12 µg signifikantně zlepšila index dušnosti v porovnání s monokomponentní léčbou a podáváním placeba. Obdobně pozitivně byla zredukována tíže symptomů pacientů a zlepšena intenzita ranní aktivity. U nemocných léčených duální bronchodilatací byl výrazně snížen počet exacerbací a prodloužen interval do první exacerbace. Statisticky signifikantní zmírnění bronchiální obstrukce jako projev aditivního účinku bylo potvrzeno u obou dávek duální kombinace v porovnání s monokomponentními přípravky a placebem. Při podávání dávky aclidinia/formoterolu 400/12 µg byl však účinek výraznější ve srovnání s dávkou 400/6 µg. Užití úlevové medikace bylo v případě kombinované léčby podstatně méně časté než u ostatních skupin.

Bezpečnostní profil je obdobný jako při samostatném podání. Navíc aplikace duální bronchodilatace v jednom inhalačním systému je pro pacienta pohodlnější a snadnější. Fixní kombinace aclidinium/formoterol je s ohledem na shodnou délku svého dilatačního účinku indikována k aplikaci 2× denně v 12hodinovém intervalu. Výsledky studií prokázaly superioritu duální kombinace ve všech sledovaných cílových ukazatelích [5,8,9].

Závěr

Fixní kombinace aclidinium bromid/formoterol fumarát v dávce 400/12 µg zastupuje duální fixní bronchodilatační léčbu pacientů s CHOPN. Z výše uvedených závěrů klinických studií vyplývá, že bronchodilatační léčba aplikovaná 2× denně inhalačním systémem Genuair^® pozitivně ovlivňuje symptomy pacientů zvláště časně po ránu a zlepšuje jejich fyzickou aktivitu. Preventivní účinek duální bronchodilatační léčby u nemocných se středně těžkými a těžkými exacerbacemi a prodloužení intervalu do jejího projevu v porovnání s monokomponentní léčbou byl doložen v uvedených studiích. Bronchodilatační léčba zlepšuje kvalitu života pacientů. Přípravek je zároveň i dobře tolerován a jeho profil bezpečnosti je obdobný jako při monokomponentní léčbě [5]. Jedná se o účinnou léčbu, která je indikována pro symptomatické pacienty a pacienty s častými exacerbacemi CHOPN.