Nová evropská doporučení pro léčbu tolvaptanem u pacientů s autozomálně dominantními polycystickými ledvinami

Souhrn:
Tesař V. Nová evropská doporučení pro léčbu tolvaptanem u pacientů s autozomálně dominantními polycystickými ledvinami. Remedia 2021; 31: 561–567.
Autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ADPKD) je častou příčinou chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin dialýzou. Důležitou roli v progresi onemocnění hraje vazopresin. Tolvaptan, inhibitor V2 receptoru pro vazopresin, zpomalil progresi chronického onemocnění ledvin u pacientů v časné i pozdní fázi ADPKD. Komentovaná evropská doporučení poskytují praktický návod, jak u pacientů s ADPKD a rychlou progresí onemocnění k léčbě tolvaptanem přistupovat.

Summary:
Tesar V. New European recommendations for the treatment with tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidneys. Remedia 2021; 31: 561–567.
Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a frequent cause of chronic kidney failure requiring substitution of kidney function with dialysis. Vasopressin plays a vital role in the progression of the disease. Tolvaptan, a V2 vasopressin receptor inhibitor, slowed the progression of chronic kidney disease in patients in the early and late stages of ADPKD. Commented European recommendations offer a practical manual on approaching the treatment with tolvaptan in patients with ADPKD and quick progression of the disease.

Key words: autosomal dominant polycystic kidney disease, chronic kidney disease, vasopressin, tolvaptan.

Úvod

Autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) je vůbec nejčastějším onemocněním s mendelovskou dědičností s výskytem jednoho nemocného na 600-1 000 porodů. Závažnost tohoto onemocnění pro pacienty i pro společnost je zřejmá z toho, že pacienti s ADPKD tvoří přibližně 8-10 % všech nemocných léčených náhradou funkce ledvin [1].

Onemocnění je způsobeno mutacemi několika genů kódujících proteiny exprimované v řasinkách tubulárních buněk, nejčastěji jde o mutaci genu pro polycystin 1 nebo polycystin 2. V důsledku těchto mutací dochází k dilataci ledvinových kanálků a tvorbě cyst, které postupně nahradí většinu renálního parenchymu s vývojem chronického selhání ledvin, jež vyžaduje dialyzační nebo transplantační léčbu u pacientů s mutacemi v genu pro polycystin 1 obvykle ve věku okolo 50 let.

Časná fáze ADPKD je charakterizována progresivním růstem cyst a celkového objemu ledvin (s postupným útlakem funkčního parenchymu cystami), který zpravidla teprve po několika desetiletích vyústí v postupný pokles glomerulární filtrace. Časným markerem progrese ADPKD je růst objemu ledvin, který lze měřit volumetricky pomocí opakovaných vyšetření magnetickou rezonancí (MRI). Tato měření byla použita v klinických studiích, nejsou však příliš vhodná pro rutinní klinickou praxi.

Donedávna neexistovala pro toto onemocnění žádná kauzální léčba a doporučovaná terapie byla symptomatická (léčba hypertenze, infekcí močových cest, léčba komplikací chronického onemocnění ledvin).

Experimentální studie ukázaly na důležitou roli, kterou hraje v patogenezi onemocnění (růstu cyst) stimulace V2 receptoru pro vazopresin. Tolvaptan je perorálním inhibitorem V2 receptoru pro vazopresin, jehož vliv na progresi ­ADPKD byl testován ve dvou velkých randomizovaných studiích TEMPO 3:4 a REPRISE [2,3].

Ve studii TEMPO 3:4 snížilo podávání tolvaptanu ve srovnání s placebem u pacientů v časné fázi ADPKD (ve věku 18-50 let s glomerulární filtrací ≥ 60 ml/min) rychlost ztráty odhadované glomerulární filtrace zhruba o 1 ml/min/1,73 m²/rok (z -3,7 ml/min/1,73 m²/rok na -2,72 ml/min/1,73 m²/rok), což je podobný efekt, který navozují u chronického onemocnění ledvin jiné etiologie další všeobecně akceptované renoprotektivní léky, jako jsou např. inhibitory systému renin angiotenzin [2].

Podobný renoprotektivní účinek tolvaptanu prokázala i další velká randomizovaná kontrolovaná studie REPRISE u pacientů v pozdější fázi ADPKD (ve věku 18-55 let s glomerulární filtrací 25-65 ml/min/1,73 m² nebo ve věku 55-65 let s glomerulární filtrací 25-45 ml/min/1,73 m²). I u těchto pacientů snížilo podávání tolvaptanu rychlost ztráty odhadované glomerulární filtrace o 1,27 ml/min/1,73 m²/rok (z –3,61 na -2,34 ml/min/1,73 m²/rok) [3].

Tolvaptan byl na základě studie TEMPO 3:4 registrován americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) i Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu pacientů s ­ADPKD ve vysokém riziku progrese do terminálního se­lhá­ní ledvin. V České republice je v současné době tato cílená léčba rovněž dostupná v několika centrech pro léčbu ADPKD [4].

Evropská renální asociace (European Renal Association European Dialysis and Transplant Association, ERA EDTA) publikovala v roce 2016 zejména na základě výsledků studie TEMPO 3:4 první doporučení pro léčbu ADPKD tolvaptanem [5].

Od té doby přibyla k datům z původní registrační studie další data ze studie REPRISE, která zahrnula i pacienty v pokročilejší fázi onemocnění, a dále sekundární analýzy a dlouhodobá sledování nemocných původně randomizovaných do studie TEMPO 3:4. Výrazně se také zvýšila praktická zkušenost s léčbou tolvaptanem v mnoha evropských i mimoevropských centrech. Cílem nových právě publikovaných doporučení ERA je poskytnout aktualizovaný algoritmus použitelný pro indikaci a vedení léčby tolvaptanem [6].

Současná doporučení ERA byla připravena skupinou expertů a schválena pracovní skupinou ERA pro dědičná onemocnění ledvin (Working Group on Inherited Kidney Disorders, WGIKD) a Evropskou referenční sítí pro vzácná onemocnění ledvin (European Rare Kidney Diseases Reference Network, ERKNet). Hlavním cílem těchto doporučení je jejich snadná využitelnost v klinické praxi.

Kandidáty léčby tolvaptanem jsou podle těchto doporučení všichni pacienti s ADPKD v riziku vývoje terminálního selhání ledvin s nutností náhrady funkce ledvin dříve než v 58 letech, což je průměrný věk, v němž je u nemocných s ADPKD v Evropě zahajována dialyzační léčba. Pacienti, kteří nesplní toto kritérium, nejsou dle uvedených doporučení k léčbě tolvaptanem indikováni.

Další část článku je věnována stručné analýze hlavních bodů nových doporučení.

Nové informace o účinnosti léčby tolvaptanem u ADPKD

Randomizované klinické studie u pacientů s ADPKD (­TEMPO 3:4, REPRISE) ukázaly, že růst celkového objemu ledvin (který lze monitorovat opakovanou volumetrií na základě MRI) je dobrým pomocným časným ukazatelem rychlosti progrese onemocnění a predikuje budoucí rychlost ztráty glomerulární filtrace. Hlavním cílem léčby tolvaptanem je však zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin, tedy snížení rychlosti ztráty glomerulární filtrace. Léčba tolvaptanem navíc v citovaných randomizovaných klinických studiích rovněž zmírnila často udávanou bolest ledvin a snížila riziko rozvoje infekcí močových cest.

Indikace léčby tolvaptanem – věk a odhadovaná glomerulární filtrace

Většina předchozích doporučení pro léčbu ADPKD tolvaptanem limitovala léčbu na základě vstupních kritérií studie TEMPO 3:4 pro věkovou skupinu 18-50 let. Ve studii ­REPRISE však byl prokázán příznivý efekt tolvaptanu pro pacienty až do věku 65 let. Analýza podskupin prokázala pozitivní efekt pro věkovou skupinu do 55 let, u nemocných ve věku 55-65 let nebyl efekt tolvaptanu statisticky významný. I když byl v této podskupině jen relativně malý počet pacientů, měli tito nemocní pomalejší progresi renálního onemocnění než mladší pacienti a v současné době nejsou pokládáni za vhodnou indikační skupinu k zahájení léčby tolvaptanem. Horní hranicí pro zahájení léčby je tedy nyní 55 let. Indikace pro léčbu tolvaptanem u ADPKD schválená EMA ale žádnou horní věkovou hranici neudává a u motivovaného pacienta s rychlou progresí ve věku např. 56 let by měla být léčba tolvaptanem rovněž zvážena.

Je také třeba zdůraznit, že u starších pacientů je vždy nutno vyloučit možnou další příčinu zhoršené funkce ledvin kromě ADPKD (např. hypertenzní poškození ledvin nebo ischemickou nefropatii).

Dolní hranice odhadované glomerulární filtrace pro zahájení léčby tolvaptanem činí aktuálně na základě studie REPRISE 25 ml/min/1,73 m².

Dále v textu jsou vždy citována nejvýznamnější doporučení týkající se dané problematiky.

• Doporučení 1.1: Navrhujeme, aby byla léčba tolvaptanem zahájena u dospělých pacientů s ADPKD ≤ 55 let s odhadovanou glomerulární filtrací ≥ 25 ml/min/1,73 m² s rychlou progresí (nebo ve vysokém riziku rychlé progrese) chronického onemocnění ledvin. Zjištěná glomerulární filtrace musí být vždy interpretována s ohledem k věku.
• Doporučení 1.2: Doporučujeme nezahajovat léčbu tolvaptanem u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací indexovanou pro daný věk, která ukazuje na pomalou progresi onemocnění (40–44 let ≥ 90 ml/min/1,73 m², 45–49 let ≥ 75 ml/min/1,73 m², 50–55 let ≥ 60 ml/min/1,73 m²).

V kterém věku by měla být léčba tolvaptanem zahájena? Kdy by měla být ukončena?

Optimální věk pro zahájení léčby tolvaptanem u ADPKD nebyl zatím stanoven. Data ze studie REPRISE o příznivém efektu léčby i u starších pacientů s nižší odhadovanou glomerulární filtrací by mohla vést k mylnému závěru, že by zahájení léčby tolvaptanem mělo být odloženo do té doby, až budeme mít jednoznačné doklady o rychlé progresi onemocnění. Léčba by naopak měla být zahájena u pacientů s progresivním onemocněním nebo ve vysokém riziku progrese co nejdříve.

Absolutní efekt léčby tolvaptanem souvisí s její délkou, čím dříve bude léčba tolvaptanem zahájena, tím více let bez nutnosti dialýzy lze v důsledku léčby získat. Na základě dostupných dat z klinických studií bylo vypočteno, že léčba tolvaptanem oddálí zahájení nutnosti náhrady funkce ledvin u pacientů ve vysokém riziku progrese o pět let (z přibližně 52 na 57 let), při časném zahájení léčby lze tento efekt dále zhruba o dva roky akcentovat.

Léčbu tolvaptanem proto může být vhodné zahájit i u mladých pacientů s ADPKD ještě s normální glomerulární filtrací, pokud u nich máme zaznamenány např. známky rychlého růstu celkového objemu ledvin (který ztrátě glomerulární filtrace předchází a s budoucí ztrátou glomerulární filtrace koreluje) na vyšetření MRI. Vedle ztráty glomerulární filtrace je tak možno mezi prediktory progrese zařadit také mj. celkový objem ledvin.

Dolní hranice glomerulární filtrace pro účinnost léčby není známa, a proto se nedoporučuje vysadit tolvaptan, dokud pacient nedosáhne úrovně glomerulární filtrace blízké terminálnímu selhání ledvin vyžadujícímu náhradu funkce ledvin dialýzou nebo transplantací (< 15 ml/min/1,73 m²).

• Doporučení 2.1: Doporučujeme, aby byla léčba tolvaptanem zahájena u pacientů starších 18 let co nejdříve po zjištění rychlé progrese onemocnění.
• Doporučení 2.2: Navrhujeme, aby byla léčba tolvaptanem ukončena teprve tehdy, když se úroveň renální funkce blíží terminálnímu selhání ledvin.

Průkaz rychlé progrese onemocnění

Jako průkaz rychlé progrese onemocnění lze jistě použít rychlost růstu objemu ledvin a rychlost ztráty glomerulární filtrace v předchozím období. Současná doporučení standardně nepočítají s růstem objemu ledvin měřeným opakovanou MRI volumetrií, protože tento parametr nebývá dostupný v běžné klinické praxi.

Jednorázové měření objemu ledvin na specializovaném pracovišti (s využitím tzv. Mayo klasifikace, která adjustuje objem ledvin na výšku a věk [7]) však lze pro odhad rychlé progrese použít. Dalšími faktory, jež můžeme vzít v úvahu (zejména u pacientů v časných fázích onemocnění, kde nemáme k dispozici data o předchozím vývoji choroby a kde může být glomerulární filtrace ještě normální), jsou mutační analýza (rychlá progrese je např. asociována s delečními mutacemi genu pro polycystin 1) a některé klinické parametry (viz níže).

Za rychlou progresi onemocnění je pokládán roční pokles odhadované glomerulární filtrace o > 3 ml/min/1,73 m² způsobený ADPKD a získaný na základě dostatečného počtu měření [6].

• Doporučení 3.1: Rychlou progresi onemocnění definuje roční pokles odhadované glomerulární filtrace o ≥ 3 ml/min/1,73 m². Odhad rychlosti ztráty glomerulární filtrace by měl být spolehlivý a učiněn na základě alespoň pěti měření v době za čtyři a více let.
• Doporučení 3.2: Doporučujeme, aby byly vyloučeny další možné přispívající faktory progrese chronického onemocnění ledvin, ev. aby byla posouzena jejich možná role v poklesu renální funkce (zejména při náhlém zhoršení renální funkce, u starších pacientů a u pacientů s mnohočetnými komorbiditami).
• Doporučení (4.1-4.3) hodnotící rychlou progresi na základě MRI volumetrie (tzv. Mayo klasifikace [7]) zde pro limitovanou užitečnost pro klinickou praxi mimo specializovaná pracoviště neuvádíme, jsou součástí citovaných doporučení.
• Další doporučení (5.1-5.2) zdůrazňují nutnost zhodnotit celý klinický stav pacienta a navrhují využití tzv. PRO PKD skóre (nástup hypertenze nebo první urologické komplikace ve věku nižším než 35 let, typ mutace a mužské pohlaví [8]), které právě tyto parametry v úvahu bere. Detaily týkající se tohoto skóre opět přesahují praxi specializovaných center pro ADPKD. Ve specializovaném centru pro léčbu ADPKD by však většina těchto faktorů při hodnocení progrese pacienta měla být brána v úvahu, zaměření pouze na změny glomerulární filtrace by znemožnilo přístup k časné léčbě pacientům, kteří jsou také v riziku rychlé progrese onemocnění.

Důležitý snadno zjistitelný klinický parametr, který je asociován s vysokým rizikem progrese do terminálního selhání ledvin, představuje rodinná anamnéza (chronické selhání ledvin vyžadující náhradu funkce ledvin ve věku nižším než 58 let).

Optimální je vzít v úvahu postupně všechny výše uvedené faktory (doporučení 6). Je nutné rovněž nadále testovat a validovat další možné biochemické či zobrazovací biomarkery progrese (doporučení 7).

Monitorace odpovědi na tolvaptan a jeho terapeutické účinnosti

V současné době nemáme k dispozici žádné validované biomarkery, podle nichž bychom mohli predikovat nebo hodnotit účinnost léčby tolvaptanem. Efektivnost blokády re­cep­to­ru V2 lze posoudit podle poklesu močové osmolality a tento parametr lze použít jako ukazatel adherence k léčbě, nelze jej však použít jako marker účinnosti léčby z hlediska progrese ADPKD. Spolehlivým parametrem účinnosti léčby není ani posouzení změny trendu růstu objemu ledvin nebo poklesu odhadované glomerulární filtrace. Tyto parametry lze použít pro hodnocení účinnosti tolvaptanu ve velkých kohortách pacientů, nejsou však vhodné k posouzení progrese onemocnění u jednotlivých nemocných.

• Doporučení 8: Monitorace účinnosti tolvaptanu je důležitá v klinických studiích, ale má v současné době jen malý význam v hodnocení efektu léčby u jednotlivých pacientů v rutinní klinické praxi.

Dávkování a titrace dávky tolvaptanu

Tolvaptan je pro pacienty s ADPKD dostupný ve třech různých dávkách (45/15 mg, 60/30 mg, 90/30 mg), které se mají užívat dvakrát denně s tím, že ranní dávka se má užívat časně ráno a druhá po osmi hodinách (tedy pozdě odpoledne). Jako cílová dávka se doporučuje 90/30 mg, ale vzhledem k různé individuální toleranci se doporučuje začít nižší dávkou s postupnou pomalou titrací k maximální tolerované dávce. Ve studii TEMPO 3:4 užívalo maximální dávku tolvaptanu (90/30 mg) 55 % pacientů.

• Doporučení 9.1: Doporučujeme, aby léčba tolvaptanem byla zahájena dávkou 45 mg ráno a 15 mg večer (odpoledne).
• Doporučení 9.2: Doporučujeme pokusit se u léčených pacientů dosáhnout cílové dávky tolvaptanu 90 mg ráno a 30 mg večer (odpoledne).
• Doporučení 9.3: Postupné zvyšování dávky by mělo být provedeno ihned po zahájení léčby, buď v týdenních, nebo měsíčních intervalech.

Monitorace a léčba nežádoucích účinků tolvaptanu

Hlavními nežádoucími účinky tolvaptanu jsou polyurie a hepatotoxicita.

Polyurie a další akvaretické účinky (nykturie, žízeň, polydipsie) tolvaptanu jsou přirozeným důsledkem blokády V2 receptoru a je třeba s nimi počítat u všech léčených pacientů. Problém představují zejména u mladých pacientů s normální renální funkcí. V pozdějších stadiích onemocnění mají pacienti se sníženou glomerulární filtrací rovněž sníženou koncentrační schopnost a polyurii již před zahájením léčby tolvaptanem. Akcentace preexistující polyurie při léčbě tolvaptanem je u těchto pacientů menší než u nemocných s normální renální funkcí.

Akvaretické účinky tolvaptanu u většiny léčených pacientů neovlivňují zásadním způsobem adherenci k léčbě. Někteří mladí pacienti s normální renální funkcí však léčbu tolvaptanem hůře tolerují a někdy požadují její ukončení. Přitom právě u těchto nemocných lze dlouhodobou léčbou tolvaptanem dosáhnout největšího klinického prospěchu z hlediska odložení nutnosti léčby náhradou funkce ledvin. Jedinou cestou je v této situaci detailní diskuse s pacientem s praktickými radami, jak dopad polyurie na běžné denní aktivity omezit.

Hepatotoxicita tolvaptanu je vzácná a mechanismus tolvaptanem indukované hepatotoxicity je nejasný. Vzestup hodnot transamináz nad trojnásobek horní hranice normy se vyskytuje zhruba u 5 % léčených pacientů a je většinou po vysazení tolvaptanu reverzibilní. Závažnější jaterní poškození je vzácné, přesto je nutno u nemocných léčených tolvaptanem dodržovat striktní opatření, zejména frekventní kontroly jaterních testů (před zahájením léčby a v měsíčních intervalech prvních 18 měsíců léčby a pak dále každé tři měsíce). Na základě dat ze studie REPRISE víme, že projevy jaterní toxicity tolvaptanu jsou po prvních 18 měsících léčby vzácné. Je nezbytné, aby si možné hepatotoxicity byli jak ošetřující lékaři, tak pacienti vědomi.

Poměrně vzácnými a klinicky nepříliš významnými nežádoucími účinky tolvaptanu jsou mírný vzestup natremie po zahájení léčby a (obvykle mírný) vzestup urikemie. Kontroly obou těchto parametrů spolu se sérovou koncentrací kreatininu a urey jsou u pacientů s ADPKD léčených tolvaptanem součástí hodnocení volumového stavu a bilance soli a tekutiny.

• Doporučení 10.1: Doporučujeme s pacientem před zahájením léčby diskutovat nežádoucí účinky léčby a jejich dopad na životní aktivity. Ošetřující lékaři si musejí být vědomi nežádoucích účinků, kontraindikací a možných lékových interakcí tolvaptanu.
• Doporučení 10.2: Doporučujeme kontroly jaterních testů jednou měsíčně po prvních 18 měsíců léčby a poté každé tři měsíce.
• Doporučení 10.3: Pacienti se známkami významné hepatotoxicity při léčbě tolvaptanem by neměli být tolvaptanu znovu exponováni. Měly by být také vyloučeny další možné příčiny hepatotoxicity.
• Doporučení 10.4: Doporučujeme, aby u pacientů léčených tolvaptanem byly opakovaně kontrolovány natremie, urikemie, sérová koncentrace urey a kreatininu a tělesná hmotnost.

Praktická doporučení týkající se polyurie

Pacienti musejí být informováni o polyurii jako o nejčastějším nežádoucím účinku tolvaptanu již před zahájením léčby. Diuréza dosahuje po zahájení léčby obvykle 5-8 litrů denně a pacienti musejí být informováni o tom, že tato diuréza je spojena s frekventním močením (ve dne každou hodinu a dále dvakrát až třikrát za noc). Vzestup diurézy je větší u mladších pacientů, kteří mají vstupně normální glomerulární filtraci. K jednoduchým opatřením patří zahájení léčby tolvaptanem o víkendu a užívání druhé dávky ne příliš pozdě odpoledne, aby se minimalizovala nykturie. Přes polyurii většina pacientů toleruje tolvaptan dobře. K poklesu polyurie vede rovněž snížení příjmu soli v dietě, které navíc u pacientů s ADPKD zlepšuje kontrolu hypertenze. Snížení odpolední dávky tolvaptanu může redukovat nykturii, ale bohužel také účinnost léčby. Nemocní by též měli být upozorněni na to, že léčba tolvaptanem by měla být přerušena při stavech spojených s dehydratací, např. při průjmech či zvracení.

• Doporučení 11.1: Polyurie a její praktické konsekvence musejí být diskutovány s pacienty před zahájením léčby tolvaptanem.
• Doporučení 11.2: Pacientům mají být poskytnuty rady, jak zmírnit polyurii se zaměřením na omezení příjmu soli v dietě.
• Doporučení 11.3: Před zahájením léčby je také nutno s pacientem diskutovat situace, při nichž má být léčba tolvaptanem přerušena.

Zvýšení příjmu tekutin jako alternativa k léčbě tolvaptanem?

Pacientům s ADPKD doporučujeme zvýšit příjem tekutin s cílem potlačit sekreci vazopresinu, který přispívá k progresi onemocnění. Léčba tolvaptanem sekreci vazopresinu naopak zvyšuje s potenciální aktivací cévních V1A receptorů. V současné době probíhají randomizované klinické studie, které sledují u pacientů s ADPKD vliv zvýšeného příjmu tekutin na růst objemu ledvin a vývoj glomerulární filtrace, žádná z těchto (dosud probíhajících) studií však nesrovnává zvýšený příjem tekutin s tolvaptanem.

Všem pacientům ve studii TEMPO 3:4 (ve větvi s tolvaptanem i s placebem) bylo doporučeno zvýšit příjem tekutin a efekt tohoto opatření byl testován (v placebové větvi) poklesem močové osmolality. Pacienti léčení tolvaptanem přesto měli významně pomalejší ztrátu glomerulární filtrace než pacienti v placebové větvi při zvýšeném příjmu tekutin. Je rovněž třeba zdůraznit, že zatímco vliv tolvaptanu na inhibici V2 receptoru trvá celých 24 hodin, udržet vysoký příjem tekutin v noci je prakticky nemožné. Vysoký příjem tekutin může mít také za následek hyponatremii, jež by mohla být i potenciálně klinicky závažná. Zvýšený příjem tekutin je tedy zřejmě dobrým doplňkovým opatřením, ale nemůže být pokládán za ekvipotentní alternativu tolvaptanu.

• Doporučení 12: Zvýšený příjem tekutin by neměl být doporučován jako rovnocenná alternativa tolvaptanu. Pacien­tům, kteří nejsou indikováni k léčbě tolvaptanem, a pacientům, kteří se pro tuto léčbu nerozhodnou, má být doporučeno omezení soli v dietě (na 3-5 g denně) a vysoký příjem vody (3-4 litry denně).

Organizace léčby tolvaptanem u pacientů s ADPKD

Podle doporučení EMA má být léčba tolvaptanem zahájena a vedena pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s ADPKD, včetně možných komplikací léčby tolvaptanem (především hepatotoxicity), a jsou seznámeni s pravidly pro její monitoraci. Případná malá centra mající na starosti jen několik pacientů s ADPKD léčených tolvaptanem by měla konzultovat indikaci a léčbu nežádoucích účinků s většími centry. V České republice je tento problém ošetřen soustředěním nemocných do menšího počtu větších center.

• Doporučení 13: Rozhodnutí o léčbě tolvaptanem se vstupní diskusí s pacientem by mělo být učiněno nefrologem, který má zkušenosti s léčbou tolvaptanem.

Závěry

Tolvaptan je v současnosti jediným lékem, který ovlivňuje cíleně jeden z mechanismů progrese ADPKD. Od posledního doporučení ERA [5] byly publikovány výsledky studie REPRISE, která rozšířila indikaci tolvaptanu do vyšších věkových kategorií a pro pacienty s nižší glomerulární filtrací, dále přibyla data týkající se dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti léčby tolvaptanem.

Hlavním cílem nově publikovaných evropských doporučení je poskytnout pomoc při optimální indikaci a monitoraci léčby tolvaptanem [6]. Následná budoucí doporučení jistě vezmou v úvahu i případné pozitivní výsledky dalších probíhajících klinických hodnocení u pacientů s ADPKD.

Pacienti s ADPKD by v České republice měli být sledováni nefrology. V případě podezření na rychlou progresi onemocnění nebo riziko rychlé progrese onemocnění by měl být stav těchto nemocných konzultován ve specializovaném centru (seznam center je k dispozici na webové stránce České nefrologické společnosti: www.nefrol.cz).