Nové indikace dabigatran etexilátu

Dabigatran etexilát, přímý inhibitor trombinu užívaný per­orálně, je v klinické praxi používán již více než 10 let. V ro­ce 2007 byly publikovány studie RE MODEL [1] a RE NOVATE [2], jež potvrdily jeho efektivitu a bezpečnost v primární prevenci žilního tromboembolismu u pacientů s náhradou kyčelního a kolenního kloubu. V roce 2009 byla publikována studie ­RE LY [3], která porovnávala léčbu dabigatranem v dávce 110 mg a 150 mg dvakrát denně s léčbou warfarinem v indikaci prevence cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolizace. Dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně byl v porovnání s léčbou warfarinem v prevenci CMP a systémové embolizace efektivnější při srovnatelném výskytu velkých krvácení, dávka 110 mg dvakrát denně pak byla v porovnání s warfarinem stejně efektivní, ale z hlediska výskytu závažných krvácení bezpečnější. V extenzi studie RELY ABLE [4] byli pacienti sledováni až po dobu sedmi let a výskyt tromboembolických a krvácivých komplikací při léčbě oběma dávkami dabigatranu zůstával na obdobné úrovni jako v úvodním sledování ve studii RE LY. Výsledky studie RE LY reflektovali autoři Evropských doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu fibrilace síní z roku 2012 [5] i 2016 [6], které dabigatran uvádějí jako jednu z možností prevence CMP a systémové embolizace, jež by měla být u pacientů s nevalvulární fibrilací síní preferována před léčbou warfarinem. Díky významnému počtu elektrických kardioverzí provedených u nemocných ve studii RE LY je léčba dabigatranem považována rovněž za adekvátní periprocedurální antikoagulační zajištění tohoto výkonu.

Významné místo si dabigatran etexilát vydobyl rovněž v oblasti léčby a sekundární prevence žilního tromboembolismu. Nejprve byl testován ve studiích RE COVER [7] a RE COVER II [8] v šestiměsíčním klinickém sledování porovnávajícím jeho efekt s warfarinem, kde léčba dabigatranem při obdobné účinnosti vedla k 44% redukci výskytu závažných a klinicky významných krvácení. Následovaly studie ­RE SONATE a RE MEDY [9], které hodnotily účinnost a bezpečnost dabigatranu v extendované sekundární pre­ven­ci oproti placebu a oproti warfarinu. Ve studii ­RE SONATE prodloužená aktivní léčba dabigatranem přinesla oproti placebu redukci rizika recidivy tromboembolických příhod o 92 % za přijatelného rizika krvácivých komplikací, ve studii RE MEDY pak vedl dabigatran v porovnání s warfarinem k redukci rizika závažných a klinicky relevantních krvácení o 45 %, přičemž riziko tromboembolických příhod se v obou skupinách statisticky významně nelišilo.

Dabigatran u pacientů podstupujících katetrizační ablaci fibrilace síní

Studie RE CIRCUIT (Randomized Evaluation of Dabigatran Etexilate Compared to Warfarin in Pulmonary Vein Ablation: Assessment of an Uninterrupted Periprocedural Anticoagulation Strategy)

Přestože přímá perorální antikoagulancia jsou na základě velkých morbiditně mortalitních studií u pacientů s fibrilací síní preferována před antagonisty vitaminu K, přetrvávaly nezodpovězené otázky o vhodnosti této léčby v periprocedurálním období při katetrizační ablaci fibrilace síní. Přitom teprve v nedávné době bylo prokázáno, že při anti­ko­agu­la­ci warfarinem nemá být jeho podávání před výkonem přerušováno a nemá být užita překlenovací léčba nízkomolekulárním heparinem [10,11]. Nepřerušená léčba warfarinem se tedy stala zlatým standardem antikoagulačního zajištění tohoto výkonu. Na základě menších prací pak byla za alternativu považována před výkonem přerušená léčba novými perorálními antikoagulancii, vzhledem k periprocedurálnímu riziku tromboembolických komplikací [12] však některá pracoviště obzvlášť u rizikovějších pacientů vyžadovala převod na warfarin. Autoři studie RE CIRCUIT [13] se rozhodli porovnat bezpečnost a účinnost nepřerušené terapie dabigatranem s nepřerušenou léčbou warfarinem. Do studie bylo zařazeno 704 pacientů s paroxysmální či perzistující fibrilací síní s plánovanou katetrizační ablací, kteří byli randomizováni k terapii warfarinem s cílovou hodnotou mezinárodního normalizovaného poměru (international normalized ratio, INR) 2,0‒3,0 či k léčbě dabigatranem v dávce 150 mg dvakrát denně. Vybraná antikoagulační léčba byla podávána 4–8 týdnů před ablací a následně 8 týdnů po ablaci. Primárním hodnoceným cílovým ukazatelem byl výskyt velkých krvácivých příhod definovaných Mezinárodní společností pro trombózu a hemostázu (International Society for Thrombosis and Hemostasis, ISTH) v období počínajícím úvodem ablační procedury (první punkce v. femoralis) a trvajícím 8 týdnů, sekundárními hodnocenými cílovými ukazateli pak byly souhrnný výskyt CMP, tranzitorních ischemických atak (TIA) a systémových embolií, výskyt malých krvácivých příhod a souhrnný výskyt uvedených tromboembolických příhod a velkých krvácení. Ablaci podstoupilo 635 pacientů – 317 ve skupině léčené dabigatranem a 318 ve skupině léčené warfarinem. Velké krvácení dle definice ISTH se v průběhu osmitýdenního sledování vyskytlo u 27 pacientů ‒ u 22 pacientů (6,9 %) ve skupině léčené warfarinem a u 5 pacientů (1,6 %) ve skupině léčené dabigatranem (rozdíl absolutního rizika ‒5,3 %; 95% interval spolehlivosti [CI] ‒8,4 až ‒2,2; p < 0,001; relativní riziko [RR] 0,22; 95% CI 0,08–0,59), viz graf 1. Ze sekundárních cílových ukazatelů nebyl ve skupině léčené dabigatranem pozorován žádný výskyt CMP, TIA či systémové embolizace, zatímco ve skupině léčené warfarinem byla pozorována jedna příhoda (TIA). Obě skupiny se významněji nelišily ve výskytu malých krvácení, souhrnný počet hodnocených tromboembolických příhod a velkých krvácení byl vyšší ve skupině léčené warfarinem (23 pacientů, 7,2 %) než ve skupině léčené dabigatranem (5 pacientů, 1,6 %).

Dabigatran u pacientů po perkutánní koronární intervenci

Studie RE DUAL PCI (Randomized Evaluation of Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran versus Triple Ther­apy with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention)

V éře warfarinové léčby byla triple terapie sestávající z warfarinu, kyseliny acetylsalicylové a klopidogrelu považována za standardní zajištění pacientů po perkutánní koronární intervenci, které je dokáže dostatečně chránit před aterotrombotickými i tromboembolickými komplikacemi. Cenou za toto, byť jen časově limitované, podávání kombinační léčby bylo zvýšené riziko krvácení. V registračních studiích s perorálními antikoagulancii [3,14‒16] sice pacienti podstupovali koronární intervence, triple terapie byla však přípustná pouze ve studii RE LY. Ve skupinách pacientů léčených jednotlivými dávkami dabigatranu v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou a s klopidogrelem byl zachycen nižší výskyt krvácení než v kombinaci zahrnující warfarin, rozdíl však nedosáhl statistické významnosti; rovněž při léčbě dabigatranem triple terapie přinášela 2–3× vyšší riziko krvácivých komplikací než samotná antikoagulační terapie. Tyto skutečnosti proto vedly k hledání strategie co nejčasnějšího načasování redukce triple terapie na léčbu kombinací antikoagulancia a jediného antiagregancia. Přes četné limitace byla v tomto ohledu přínosná studie WOEST (What is the Optimal Antiplatelet and Anticoagulant Ther­apy in Patients with Oral Anticoagulation and Coronary Stenting) [17], která ukázala, že koncept zajištění pacienta kombinací warfarinu a klopidogrelu může oproti standardní trojkombinační léčbě přinést nižší riziko krvácivých komplikací bez navýšení výskytu vaskulárních příhod. Autoři studie RE DUAL PCI [18] publikované v roce 2017 ověřili použitelnost tohoto nového konceptu i pro kombinaci inhibitoru P2Y₁₂ s dabigatranem. Do studie bylo zařazeno celkem 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, jimž byla provedena perkutánní koronární intervence – přibližně v polovině případů se jednalo o léčbu akutního koronárního syndromu, ve druhé polovině pak šlo o výkon elektivní. Po výkonu byli pacienti do pěti dnů randomizováni k triple terapii (warfarin/kyselina acetylsalicylová/inhibitor P2Y₁₂) či k léčbě dvojkombinací dabigatran/inhibitor P2Y₁₂. Cílová hodnota INR při léčbě warfarinem byla 2,0–3,0, z inhibitorů P2Y₁₂ bylo možno použít klopidogrel nebo tikagrelor, dabigatran byl testován v dávkování 2× 110 mg nebo 2× 150 mg denně v souladu s lokálními omezeními (ve vyšších věkových kategoriích mimo USA byli pacienti randomizováni pouze k nižší dávce). Podávání kyseliny acetylsalicylové bylo ukončeno jeden měsíc po implantaci kovového stentu a tři měsíce po implantaci lékového stentu. Celková doba léčby dosahovala 6–30 měsíců, střední doba sledování 14 měsíců.

Výskyt závažného nebo jiného klinicky relevantního krvácení byl při duální léčbě dabigatranem oproti triple terapii warfarinem statisticky významně snížen ‒ při užití dabigatranu v dávkování 2× 110 mg denně o 48 % (poměr rizik [HR] 0,52; 95% CI 0,42–0,63; p < 0,001) a při užití dabigatranu v dávkování 2× 150 mg denně o 28 % (HR 0,72; 95% CI 0,58–0,88; p = 0,002). Výskyt složeného účinnostního ukazatele (úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo systémová embolizace a neplánovaná revaskularizace ‒ perkutánní koronární intervence/koronární arteriální bypass) byl v obou skupinách stejný ‒ sumárně pro obě dávky dabigatranu v dvojkombinační léčbě oproti triple terapii s warfarinem (HR 1,04; 95% CI 0,84–1;29; p = 0,005 pro non inferioritu). Rozdíl mezi uvedenými způsoby léčby nebyl pozorován ani při hodnocení jednotlivých cílových ukazatelů, ani pro jednotlivá dávkování dabigatranu. Pro klinickou praxi je důležité, že uvedených výsledků bylo dosaženo s dávkami dabigatranu, které mají jasně prokázanou účinnost v prevenci CMP ze studie RE LY. Dvojkombinace klopidogrelu a perorálně užívaného antikoagulans má přitom jako iniciální zajištění pacientů po perkutánní koronární intervenci oporu i v Evropských doporučených postupech pro použití duální antiagregační léčby z roku 2017 [19] (obr. 1).