Nové možnosti použití konjugované pneumokokové vakcíny v dospělosti – indikace od 50 let věku

I v éře očkování způsobují pneumokoková onemocnění stále nejvíce úmrtí na choroby ovlivnitelné vakcínami. S přibývajícím počtem starších dospělých, seniorů a chronicky nemocných osob význam očkování proti pneumokokům v dospělosti vzrůstá. V říjnu 2011 byla schválena nová indikace konjugované 13valentní pneumokokové vakcíny k prevenci invazivních pneumokokových onemocnění u dospělých od 50 let věku. Konjugovaná vakcína prokázala srovnatelnou a pro většinu společných sérotypů vyšší protilátkovou funkční odpověď v porovnání s polysacharidovou 23valentní vakcínou ve všech věkových kategoriích od 50 let. I přes dosud v Evropě chybějící indikaci pro prevenci pneumonií je schválení nové indikace konjugované vakcíny významným rozšířením možností prevence v dospělosti a vakcína samotná přináší mnoho výhod. Změnu dosavadního národního doporučení k očkování proti pneumokokům v dospělosti lze očekávat po získání dalších výsledků hodnocení klinické účinnosti. Přes nové možnosti použití konjugované vakcíny zůstává hlavním cílem zvýšení proočkovanosti zejména rizikových skupin a osob starších 65 let.

Úvod

Pneumokoková onemocnění patří do skupiny nemocí, pro jejichž prevenci máme k dispozici nejúčinnější formu ochrany v podobě registrovaných vakcín. Přesto tato onemocnění patří mezi jedny z nejčastějších příčin úmrtí na onemocnění ovlivnitelná vakcínami. Nejvyšší riziko je u malých dětí a starších dospělých. Více než 30 let po zavedení polysacharidové a více než 10 let po zavedení konjugované pneumokokové vakcíny zůstává Streptococcus pneumoniae významným původcem onemocnění. Hlavním rizikovým faktorem vzniku onemocnění je vysoký věk, výskyt chronických onemocnění a kouření. Z chronicky nemocných jsou v nejvyšším riziku osoby s funkční nebo anatomickou asplenií, osoby s chronickým onemocněním srdce, plic, jater nebo ledvin, pacienti s diabetem mellitem a s kochleárními implantáty. Dále to jsou pacienti s likvoreou, osoby s orgánovými transplantacemi, stavy imunosuprese, včetně onemocnění virem HIV. Další významné rizikové faktory představují hematologické malignity, transplantace hematopoetických buněk nebo kortikosteroidní terapie. Vyšší výskyt pneumokokových onemocnění je znám také u alkoholiků a osob pobývajících v léčebnách dlouhodobě nemocných [1–3].

Vzhledem k narůstajícímu počtu starších a chronicky nemocných osob v populaci stoupá v dospělosti význam očkování proti pneumokokům. Dosud byla k dispozici pro dospělé pouze 23valentní polysacharidová vakcína (PPV23), která se od roku 1983 stále používá až do současnosti. Pro neúčinnost polysacharidových vakcín u dětí do dvou let věku byl v osmdesátých letech minulého století zahájen vývoj konjugovaných pneumokokových vakcín právě pro děti. V roce 2000 byla uvedena na trh první konjugovaná 7valentní vakcína pro dětskou populaci (PCV7), následovaná 10valentní vakcínou (PCV10). V roce 2009 byla schválena evropskými autoritami 13valentní konjugovaná vakcína (PCV13) k prevenci invazivních pneumokokových onemocnění, pneumonií a zánětů středouší dětí ve věku od 6 týdnů do 5 let věku. V roce 2010 bylo očkování proti pneumokokům zařazeno do českého národního imunizačního programu (očkovacího kalendáře) jako doporučené, ze zdravotního pojištění hrazené očkování dětí od 2 měsíců věku ve čtyřdávkovém schématu.

V říjnu 2011 Evropská léková agentura schválila tuto 13valentní konjugovanou vakcínu k prevenci invazivních pneumokokových onemocnění (IPO) také pro dospělé ve věku 50 let a starší. Vzhledem k významu prevence závažného, život ohrožujícího onemocnění byla indikace PCV13 pro dospělé schválena ve zrychleném procesu. Základem pro schválení této nové indikace bylo srovnání imunogenicity vakcíny – protilátkové odpovědi – s polysacharidovou 23valentní vakcínou. V současnosti jsou známa pouze data imunogenicity, chybí klinický korelát, tedy zda vakcína sníží výskyt IPO a pneumonií v dospělé populaci. Tyto údaje o účinnosti vakcinace lze očekávat v blízké budoucnosti a je velice pravděpodobné, že klinická účinnost v prevenci jak IPO, tak pneumonií bude potvrzena.

Zásadní rozdíl mezi konjugovanou a polysacharidovou pneumokokovou vakcínou je ve způsobu stimulace imunitního systému a počtu antigenů jednotlivých pneumokokových sérotypů (obr. 1). Konjugovaná vakcína obsahuje antigeny na T-buňkách závislé (T-dependent), které stimulují B-lymfocyty za účasti Th-buněk s produkcí paměťových B-buněk. Polysacharidová vakcína obsahuje antigeny na T-buňkách nezávislé (T-independent), které stimulují pouze B-lymfocyty bez produkce paměťových B-buněk. Konjugovaná vakcína obsahuje antigeny 13 sérotypů, polysacharidová 23 sérotypů.

Výsledky hodnocení vakcíny

Imunogenicita konjugované vakcíny v dospělosti byla hodnocena v 6 studiích s celkem 5667 osobami ve věku od 50 let do více než 80 let věku. Sledování probíhala jak v USA, tak v Evropě [5]. Hodnocené osoby byly očkovány jednou dávkou PCV13 nebo PPV23. Funkční protilátková odpověď byla hodnocena jeden měsíc po vakcinaci stanovením opsonofagocytární aktivity (OPA) postvakcinačních protilátek. Dospělí ve věku 60–64 let očkovaní konjugovanou vakcínou dosáhli oproti očkovaným polysacharidovou vakcínou srovnatelných nebo vyšších titrů funkčních protilátek proti 12 společným sérotypům pneumokoka. Vysoká funkční protilátková odpověď byla zaznamenána také proti sérotypu 6A, jehož antigen je součástí pouze konjugované vakcíny. Při srovnání imunitní odpovědi na očkování po jedné dávce PCV13 u dosud neočkovaných osob ve věku 50–59 let versus 60–64 let dosáhla věková kohorta 50–59 let signifikantně vyšších titrů funkčních protilátek proti 9 sérotypům z celkových 13 obsažených ve vakcíně v porovnání s 60–64letými osobami.

Imunogenicita konjugované vakcíny byla hodnocena také u dospělých, kteří byli již v minulosti očkováni proti pneumokokům. Hodnocena byla rovněž protilátková odpověď u osob v minulosti (před více než 5 lety) očkovaných nebo neočkovaných polysacharidovou vakcínou. U osob v minulosti očkovaných polysacharidovou vakcínou vyvolala konjugovaná vakcína srovnatelnou nebo vyšší odpověď na všech 12 společných sérotypů ve srovnání s osobami revakcinovanými opět polysacharidovou vakcínou. Odpověď na 10 z 12 společných sérotypů byla vyšší u očkovaných konjugovanou vakcínou. Po jednom roce od očkování došlo u osob očkovaných polysacharidovou i konjugovanou vakcínou k rychlému poklesu hladiny sérových protilátek. Po přeočkování konjugovanou vakcínou po jednom roce od předchozí vakcinace konjugovanou vakcínou došlo k vzestupu hladiny protilátek na stejnou úroveň, jaká byla zjištěna jeden měsíc po podání první dávky. Na rozdíl od polysacharidové vakcíny, kde aplikace druhé dávky vedla k nižší protilátkové odpovědi, než jaká nastala po první dávce. Nicméně druhá dávka byla aplikována dříve, než je doporučovaný 5letý interval přeočkování u polysacharidové vakcíny.

Výskyt celkových i místních nežádoucích reakcí po očkování je srovnatelný u obou vakcín (PCV13 a PPV23). Podobných výsledků bylo dosaženo ve všech studiích. Nejnižší výskyt reakcí byl zaznamenán u osob ve věku 70 let a starších. Horečka (? 38° C) se po očkování konjugovanou vakcínou vyskytovala u 1–4 % osob, po podání polysacharidové vakcíny u 1–2 % osob. Nejčastější celkovou reakcí byla únava (34–63 % a 43–49 % u očkovaných vakcínou PCV13, resp. PPV23), bolest hlavy (24–54 % a 26–54 % u PCV13, resp. PPV23) a bolest svalů (21–47 % a 28–37 % u PCV13, resp. PPV23). Reaktogenita vakcíny PCV13 byla srovnatelná s reaktogenitou vakcíny PPV23 a konjugovaná vakcína prokázala při použití u dospělých dostatečnou bezpečnost.

Nová indikace konjugované vakcíny

Použití konjugované vakcíny v prevenci IPO u dospělých je novou indikací tohoto typu vakcíny. Výhodou konjugované vakcíny je vyšší imunogenicita, která se, podobně jako u dětí, prokázala také u dospělých. Konjugovaná vakcína vyvolává vysokou funkční aktivitu a aviditu protilátek, má vliv na pokles nazofaryngeálního nosičství pneumokoků a indukuje imunologickou paměť s dlouhodobým ochranným účinkem. Vakcínu lze použít k přeočkování u osob dříve očkovaných proti pneumokokům polysacharidovou vakcínou. Po aplikaci konjugované vakcíny jako přeočkování po polysacharidové vakcíně nebyla pozorována hyporesponzivita. Jedna dávka PCV13 může být doporučena pro všechny osoby ve věku 50 let a více bez ohledu na předchozí vakcinaci proti pneumokokům, zejména pak pro rizikové skupiny a starší dospělé. Vakcína je zatím schválena pouze k prevenci IPO, nikoli proti pneumokokovým pneumoniím. V některých zemích má PCV13 registrovanou indikaci k prevenci jak IPO, tak pneumonií (USA, Austrálie), v některých zemích má zatím registraci pouze k prevenci IPO (Evropská unie včetně ČR, Kanada). Vzhledem k výsledkům hodnocení vakcíny je možné konjugovanou vakcínou očkovat jak dosud neočkované dospělé či dospělé dříve očkované PPV23, tak dospělé s neznámým stavem předchozí vakcinace proti pneumokokovým onemocněním.

Současnost národních doporučení

Základní otázkou současných doporučení je, zda zavádět vakcinaci konjugovanou vakcínou jako rutinní doporučení všem osobám starším 50 let. Řada zemí čeká na další data k přijetí takovýchto národních doporučení. Existují minimálně dva důvody k této zdrženlivosti. Jedním důvodem jsou chybějící data prokazující klinickou účinnost PCV13 v prevenci pneumokokových pneumonií u dospělých. Studie, které mají toto potvrdit, v současnosti probíhají s 85 tisíci dobrovolníky staršími 65 let v Nizozemsku.

Druhým důvodem je dosud nevyjasněný možný vliv rutinní vakcinace konjugovanou vakcínou u dětí na pokles výskytu pneumokokových onemocnění u dospělých. V některých zemích byl tento pokles pozorován po zahájení očkování 7valentní konjugovanou vakcínou a očekává se, zda k poklesu dojde také při používání 13valentní vakcíny. Bohužel v ČR tento pokles dosud pozorován nebyl. Národní či lokální doporučení k použití vakcíny PCV13 má zatím pouze 7 států Evropské unie. V ČR stále platí doporučení očkovat proti pneumokokům rizikové skupiny dospělých v jakémkoli věku a všechny osoby ve věku 65 let a starší.

Další důležitou otázkou změny národního doporučení je, zda bude zastoupení 13 sérotypů ve vakcíně dostačující, nebo se upřednostní širší pokrytí v podobě 23 sérotypů v polysacharidové vakcíně. Vakcinační sérotypy obsažené ve vakcíně PCV13 způsobují asi jednu třetinu z celkového počtu všech pneumokokových onemocnění 65letých a starších osob v USA. Dalších 11 sérotypů, které jsou v polysacharidové vakcíně obsaženy navíc oproti vakcíně PCV13, způsobuje v USA 25 % IPO u osob 65letých a starších [6]. V ČR podle zachycených sérotypů v souboru bakteriemických pneumokokových pneumonií dospělých pacientů v letech 2000–2007 (n = 135) a zastoupení jednotlivých sérotypů ve vakcínách dosahuje vakcína PPV23 vyššího pokrytí, a to 91,6 %. Vakcína PCV13 dosahuje pokrytí 71,7 % [7]. Znamená to, že 11 přidaných sérotypů ve vakcíně PPV23 vyvolalo 20 % pneumonií u dospělých.

Diskuse

V současnosti jsou k dispozici dva typy vakcín k prevenci pneumokokových onemocnění u dospělých – konjugovaná 13valentní nebo polysacharidová 23valentní vakcína. Vzhledem k absenci klinických dat účinnosti pro PCV13 u dospělých také v ČR stále platí dosavadní doporučení k rutinní vakcinaci všech osob ve věku 65 let a starších, dále osob s rizikem zvýšeného výskytu IPO, komplikací či úmrtí na IPO. Pro dospělé osoby ve věku 18–49 let ve vyšším riziku IPO je k dispozici zatím pouze polysacharidová vakcína. Přesto je možné diskutovat o nových možných strategiích. Nepozorovaný nepřímý vliv očkování dětí na pokles výskytu IPO u dospělých v ČR podporuje doporučení vakcinace osob mladších 65 let. Vyšší imunogenicita konjugované vakcíny v dospělosti podporuje užití PCV13 u dospělých. Významný podíl 11 přidaných sérotypů v polysacharidové vakcíně na incidenci IPO u dospělých v ČR podporuje aplikaci 23valentní polysacharidové vakcíny. Jednou z možností je ponechání stávajícího doporučení s doplněním alternativy použití konjugované vakcíny.

Další možnou změnou národního doporučení je aplikace konjugované vakcíny zejména rizikovým nebo imunokompromitovaným osobám pro její vysokou imunogenicitu a přítomnost imunitní paměti, která povede k vysoké anamnestické protilátkové odpovědi při dalších přeočkováních.

Možné je také doporučení postupné aplikace obou vakcín, konjugované pro silnou indukci imunitní odpovědi a vytvoření paměťových buněk a polysacharidové vakcíny pro rozšíření sérotypového pokrytí. V tomto případě se jeví jako výhodné zahájit očkování konjugovanou vakcínou jako první v pořadí, následované aplikací PPV23 jako vakcínou druhou v pořadí. Otázkou je, s jakým odstupem vakcíny podat. Jako bezpečný se jeví odstup minimálně 2 měsíců. Nicméně nízká proočkovanost starších dospělých a rizikových skupin u nás ukazuje na nutnost daleko důležitějšího kroku. Přijmout a realizovat opatření ke zvýšení vlastní proočkovanosti těchto osob bez ohledu na to, zda budou očkovány polysacharidovou, nebo konjugovanou vakcínou.

Závěr

Nová indikace použití konjugované vakcíny proti pneumokokovým onemocněním v dospělosti významně rozšiřuje možnosti prevence této nemoci. Význam očkování proti pneumokokům v dospělosti je zcela nepochybný. Je to nástroj prevence IPO a komunitních pneumonií vedoucí ke snížení rizika komplikací a úmrtí na IPO u dospělých, včetně osob s komorbiditami a osob z rizikových skupin. Výhodou konjugované vakcíny je vysoká imunitní odpověď na očkování u dospělých, tvorba postvakcinačních paměťových buněk vedoucí k imunitní paměti s vysokou protilátkovou odpovědí na přeočkování, předpokládaná dlouhodobá protekce (přesná délka nebyla dosud stanovena), populační vliv na pokles nazofaryngeálního nosičství pneumokoků a možnost přeočkování osob v minulosti očkovaných polysacharidovou vakcínou (tab. 1). Její nevýhodou použití v dospělosti je vyšší cena oproti polysacharidové vakcíně, nižší sérotypové pokrytí, věková limitace od 50 let věku a zatím chybějící indikace prevence komunitních pneumonií. Plné využití očkování konjugovanou vakcínou proti pneumokokům v dospělosti lze očekávat po vzniku národních doporučení, ke kterým je nezbytné získat potřebná účinnostní data z výsledků dalších klinických studií.