Nové trendy v imunoterapii melanomu

Souhrn:
Kodet O. Nové trendy v imunoterapii melanomu. Remedia 2020; 30: 585–587.
Imunoterapie melanomu je základním pilířem adjuvantní léčby melanomu a pokročilého metastazujícího melanomu. V současné době představuje imunoterapie melanomu aplikaci checkpoint inhibitorů, a to anti‑CTLA‑4 a anti‑PD‑1 protilátek samostatně nebo v kombinaci. Navzdory nižšímu počtu terapeutických odpovědí má imunoterapie dlouhodobější léčebný efekt. V současné době se imunoterapie začíná uplatňovat i v neoadjuvantním režimu léčby. Práce poukazuje na nejnovější klinické studie v adjuvantní a neoadjuvantní léčbě melanomu. Diskutuje i studie v léčbě metastazujícího pokročilého melanomu, včetně možností kombinace s cílenou terapií BRAF a MEK inhibitory.

Summary:
Kodet O. New trends in immunotherapy of melanoma. Remedia 2020; 30: 585–587.
Melanoma immunotherapy is an essential strategy of adjuvant treatment of melanoma and advanced metastatic melanoma. Currently, melanoma immunotherapy involves the administration of checkpoint inhibitors of anti‑CTLA‑4 and anti‑PD‑1 antibodies alone or in combination. Despite lower therapeutic responses, immunotherapy has a longer‑term therapeutic effect. At present, immunotherapy by checkpoint inhibitors is applied in the neoadjuvant treatment regimen. This work is focused on the latest clinical studies in the adjuvant and neoadjuvant treatment of melanoma. It also discusses studies in the treatment of advanced metastatic melanoma, including the possibility of combination with targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors.

Key words: checkpoint inhibitors, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, anti‑CTLA‑4 ‒ anti‑PD‑1

Úvod

Imunoterapie melanomu patří mezi základní pilíře léčby melanomu již prakticky čtyřicet let. V minulých desetiletích představovala imunoterapie melanomu zejména léčbu pomocí interferonu alfa (IFNα) v adjuvantním podání. Jednalo se navíc o lék, který jako první přinesl statisticky významné prodloužení celkového přežití (overall survival, OS) a období do relapsu onemocnění (relaps free survival, RFS). Při hodnocení efektu adjuvantní léčby melanomu IFNα byla nejzásadnější studie ECOG 1684, kde byl IFNα podáván ve vysokých dávkách 20 MIU (podáváno na m²; tzv. vysokodávkované schéma). V této průlomové studii se při mediánu sledování 7,5 roku prokázalo statisticky významné prodloužení OS na 3,8 roku oproti 2,8 roku v kontrolní skupině s podávaným placebem (p < 0,05) [1]. V dlouhodobějších sledováních a v dalších studiích však jednoznačný efekt již potvrzen nebyl. Navzdory tomu byla tato forma léčby dlouhodobě používána a řada pacientů z ní měla prospěch. Adjuvantní terapie IFNα byla v České republice ukončena v roce 2019. Nové trendy imunoonkologické terapie přinesly do léčby melanomu tzv. checkpoint inhibitory, a to protilátky anti CTLA 4 (proti cytotoxickému T lymfocytárnímu antigenu 4) a anti PD 1 (proti receptoru programované buněčné smrti 1), které se uplatnily nejprve v terapii metastazujícího melanomu, ale v současné době jsou již i standardem terapie adjuvantní. Poměrně novým trendem je použití checkpoint inhibitorů v neoadjuvantním režimu léčby melanomu.

Adjuvantní imunoterapie melanomu checkpoint inhibitory

Checkpoint inhibitory používané v adjuvantní terapii melanomu představuje protilátka anti CTLA 4 a protilátky anti PD 1/PD L1. Ipilimumab je humánní IgG₁ monoklonální protilátka proti CTLA 4 receptoru T lymfocytů, která stimuluje centrální proliferaci T lymfocytů a navozuje diverzifikaci receptorů na cirkulujících T lymfocytech [2]. Anti PD 1 protilátky jsou používány dvě, a to humánní IgG₄ monoklonální protilátka nivolumab a humanizovaná IgG₄ monoklonální protilátka pembrolizumab. Receptor PD 1 je jedním z inhibičních receptorů na T lymfocytech, který se váže na svůj ligand ‒ PD L1, a tím inhibuje cytotoxický efekt T lymfocytů. Vedle obrany normálních tkání proti imunitnímu systému je vazba PD 1 a PD L1 jednou z klíčových v inhibici protinádorové imunitní reakce [3,4].

Pro adjuvantní terapii melanomu byl v roce 2015 americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen jako první anti CTLA 4 protilátka ipilimumab na základě výsledků studie EORTC 18071. Ipilimumab byl v této studii aplikován v dávce 10 mg/kg ve čtyřech podáních každé tři týdny a poté následován aplikací každé tři měsíce po tři roky ve srovnání se skupinou s placebem. Při mediánu sledování 5,3 roku bylo dosaženo signifikantně prodlouženého OS, RFS, ale i přežití bez vzniku vzdálených metastáz (distant metastasis free survival, DMFS); pro RFS (poměr rizik [HR] 0,75; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,63‒0,88; p < 0,001), DMFS (HR 0,76; 95% CI 0,64‒0,90; p = 0,002) a OS (HR 0,73; 95% CI 0,60‒0,89; p = 0,002). Signifikantních výsledků bylo dosaženo i přes poměrně velký počet pacientů (53,3 %), kteří museli léčbu ukončit pro významné nežádoucí účinky této terapie (stupeň toxicity 3 a 4). Během léčby došlo bohužel k pěti úmrtím (1 %) v souvislosti s podávanou medikací [5].

V dalších studiích s adjuvantní terapií byly použity protilátky anti PD 1. Ve studii CheckMate 238 byl porovnáván efekt anti PD 1 nivolumabu 3 mg/kg oproti ipilimumabu v dávce 10 mg/kg. Při sledování pacienta po dobu minimálně 18 měsíců bylo dosaženo RFS ve skupině s nivolumabem (70,5 %) oproti ipilimumabu (60,8 %; p > 0,001) [6]. I v této studii byl výrazně větší podíl nežádoucích účinků terapie při podání ipilimumabu oproti anti PD 1 (45,9 % u ipilimumabu oproti 14,4 % u nivolumabu). Pembrolizumab byl hodnocen ve studii KEYNOTE 054 (EORTC 1325) v dávce 200 mg každé tři týdny po dobu jednoho roku oproti placebu. Výsledkem studie byl RFS při mediánu sledování 15 měsíců 75,4 % (95% CI 71,3‒78,9) oproti 61,0 % (95% CI 56,5‒65,1) při podávání placeba [7]. Tyto poslední studie prokazují význam efektu anti PD 1 protilátek a jejich výrazně nižší toxicitu ve srovnání s pacienty léčenými protilátkou anti CTLA 4. Dostupné výsledky bude nutné ověřit i v dlouhodobém sledování, avšak už v současné době byla překonána data získaná při adjuvantním podání IFNα.

Neoadjuvantní terapie melanomu checkpoint inhibitory

Neoadjuvantní terapie melanomu byla na rozdíl od léčby jiných nádorů dlouhodobě na okraji zájmu. Až zavedení checkpoint inhibitorů do terapie pokročilého melanomu a do adjuvantní terapie melanomu nabídlo možnost jejich použití v neoadjuvantním režimu. Základním principem této formy terapie je zmírnit regionální metastatické postižení s následným provedením radikálního chirurgického zákroku. Pokračující adjuvantní terapie může poté těžit i z uvolněných nádorových neo­antigenů. Pro zahájení neoadjuvantní terapie jsou indikováni pacienti klinického stadia III, resp. nejčastěji s regionálním postižením lymfatického systému. U těchto pacientů je případný samotný chirurgický výkon poměrně rizikový a zatížený poměrně velkým počtem recidiv [8–10].

V současné době nejsou zatím dostupná žádná ucelená dlouhodobá klinická data a sledování z velkých multicentrických klinických studií, která by doložila jednoznačný prospěch pro pacienty. Prvotní předběžné údaje ze studií fáze Ib a II ukazují na slibné až vynikající výsledky [10,11]. Neoadjuvantní terapie se opírá o poznatek, že imunologická odpověď na terapii anti PD 1 se projevuje aktivitou T lymfocytů již okolo třetího týdne od zahájení léčby. U řady melanomů bylo rovněž prokázáno, že aktivace imunitního systému nastupuje překvapivě rychle již po první dávce terapie anti PD 1 a je charakterizována infiltrací CD8+ T lymfocytů v bioptických vzorcích melanomu po zahájení léčby. V bioptických vzorcích metastáz u pacientů s terapeutickou odpovědí byl prokázán prozánětlivý imunofenotyp. Naproti tomu pacienti s recidivou onemocnění bez terapeutické odpovědi vykazovali mechanismy rezistence, včetně potlačení imunitních mechanismů a sníženého nádorového infiltrátu T lymfocyty [11]. Ve studii fáze II (NCT02519322) bylo poukázáno na efekt kombinované terapie ipilimumabem a nivolumabem oproti monoterapii nivolumabem při neoadjuvantní terapii kožního melanomu stadia III a IV u 23 pacientů. V kombinované léčbě byla terapeutická kompletní odpověď dle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 patrna u 73 % pacientů a patologická kompletní odpověď u 45 % pacientů. V monoterapii s nivolumabem bylo dosaženo kompletní klinické odpovědi pouze u 25 % pacientů a patologické kompletní odpovědi také pouze u 25 % osob. Nevýhodou kombinované terapie je i vyšší toxicita 3. a 4. stupně oproti použití čistě jen anti PD 1 protilátek (73 % vs. 8 %) [10]. V další studii (NCT02977052) byla věnována pozornost zejména analýze nejvhodnějšího neoadjuvantního te­ra­peu­tic­ké­ho schématu. Checkpoint inhibitory byly aplikovány pacientům v klinickém stadiu III randomizovaným do tří skupin v poměru 1 : 1 : 1. Ve skupině A byly podávány dva cykly ipilimumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem 1 mg/kg každé tři týdny, ve skupině B byl aplikován ipilimumab v dávce jen 1 mg/kg v kombinaci, ale s 3 mg/kg nivolumabu každé tři týdny a ve skupině C byl podán ipilimumab 3 mg/kg každé tři týdny následovaný dvěma cykly nivolumabu 3 mg/kg po dvou týdnech. Celkovou terapeutickou kúru absolvovalo 86 pacientů, přičemž nežádoucí účinky toxicity 3. a 4. stupně byly pozorovány u 40 % osob (12/30) ve skupině A, ve skupině B jen u 20 % (6/30) a ve skupině C až u 50 % osob (13/26). Ve skupině A navíc došlo k úmrtí jednoho pacienta na imunitně podmíněnou encefalitidu. Ve skupině A bylo dosaženo radiologické objektivní odpovědi celkem u 19 pacientů (63 % [95% CI 44‒80]), ve skupině B u 17 pacientů (57 % [95% CI 37‒75]) a ve skupině C pouze u devíti pacientů (35 % [95% CI 17‒56]). Patologická odpověď, která byla hodnocena patology při zaslepeném studijním uspořádání, byla zjištěna ve skupině A u 24 pacientů (80 % [95% CI 61‒92]), ve skupině B u 23 pacientů (77 % [95% CI 58‒90]) a ve skupině C u 17 pacientů (65 % [95% CI 44‒83]) [12]. Tato studie tedy poukazuje na možná terapeutická schémata neoadjuvantní terapie a na jejich bezpečnost, z čehož vyplývá nejvhodnější kombinace nižší dávky ipilimumabu a vyšší dávky nivolumabu (ipilimumab 1 mg/kg + 3 mg/kg nivolumabu) s nejnižší následnou pozorovanou toxicitou a srovnatelnou terapeutickou odpovědí. V dalších studiích je studován efekt pouze jedné dávky anti PD 1 v neoadjuvantním podání či použití cílené terapie inhibitory BRAF a MEK u BRAF V600 mutovaných melanomů stadia IIIB‒C (neoCOMBI) [11,13].

Checkpoint inhibitory v terapii pokročilého metastazujícího melanomu

První studie, která prokázala signifikantní výsledek v terapii metastazujícího melanomu s ipilimumabem oproti chemoterapii dakarbazinem, byla publikována již před deseti lety a její výsledky byly do jisté míry překonány zavedením terapie anti PD 1 protilátkami. V současné době jsou k dispozici dlouhodobá data těchto sledování. V první z těchto studií – CheckMate 066 – byl testován nivolumab v první linii léčby ve srovnání s monoterapií dakarbazinem. Ve tříletém sledování byla míra OS zaznamenána u 51,2 % pacientů s podávaným nivolumabem (95% CI 44,1‒57,9) a u 21,6 % pacientů (95% CI 16,1‒27,6) ve skupině s chemoterapií dakarbazinem. Kompletní a parciální terapeutické odpovědi při terapii nivolumabem bylo dosaženo u 42,8 % pacientů oproti 14,4 % osob při terapii dakarbazinem. Navíc toxicita stupně 3 a 4 byla dokonce nižší než při podané chemoterapii, což poukazuje na relativní bezpečnost této terapie [16].

Klinická studie KEYNOTE 006 srovnávala frekvenci aplikace pembrolizumabu (v dávce 10 mg/kg každé dva a tři tý­dny) oproti monoterapii ipilimumabem ve standardním dávkování a aplikačním schématu (čtyři aplikace v dávce 3 mg/kg každé tři týdny). Při mediánu sledování 57,7 měsíce (prakticky pět let) byl medián OS při terapii pembrolizumabem v délce 32,7 měsíce (95% CI 24,5‒41,6) a 15,9 měsíce u pacientů s terapií ipilimumabem (95% CI 13,3‒22,0). Bylo zajímavé, že závažná toxicita 3. a 4. stupně v dlouhodobém sledování byla pozorována u 17 % (96/555) pacientů léčených pembrolizumabem a u 20 % (50/256) pacientů léčených ipilimumabem, což nepředstavuje tak výrazný rozdíl jako při předchozích studiích a porovnávání anti PD 1 a anti CTLA 4 protilátek [17].

Odlišný mechanismus cíleného působení anti CTLA 4 a anti PD 1 protilátek podporuje kombinovanou imunoterapii s možným posílením synergického imunitně podmíněného protinádorového efektu [4]. Tuto zásadní terapii sleduje klinická studie fáze III CheckMate 067, v níž je porovnáván efekt kombinované imunoterapie nivolumabem s ipilimumabem oproti monoterapii nivolumabem a ipilimumabem (řazeno do tří ramen 1 : 1 : 1) v první linii léčby pacientů s metastatickým melanomem. Ve studii byl podáván nivolumab v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem 3 mg/kg každé tři týdny ve čtyřech dávkách, poté se pokračovalo v aplikaci nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé dva týdny. V monoterapii byl podáván nivolumab v dávce 3 mg/kg každé dva týdny a ipilimumab v dávce 3 mg/kg ve čtyřech dávkách ve třítýdenním intervalu [18]. Poslední analýzy poukazují na data při minimální délce sledování 60 měsíců, kde mediánu OS v kombinované terapii nebylo doposud dosaženo, ve skupině pacientů s nivolumabem dosahoval 36,9 měsíce (95% CI 28,2‒58,7) a v rameni studie s ipilimumabem byl pouze 19,9 měsíce (95% CI 16,8‒24,6). Celkového přežití pěti let dosáhlo v kombinované větvi studie 52 % pacientů, při monoterapii s nivolumabem 44 % a při podávání pouze ipilimumabu 26 % pacientů [19]. Toxicita 3. a 4. stupně byla v případě kombinované terapie zaznamenána u 59 % pacientů, u 21 % pacientů ve skupině léčených pouze nivolumabem a u 28 % pacientů ve skupině léčených ipilimumabem [18]. V současné době je kombinovaná forma léčby (anti CTLA 4 a anti PD 1) hrazena i v České republice.

Pro možnost navýšení počtu terapeutických odpovědí s následnou dlouhodobou léčebnou odezvou se nabízí kombinace imunoterapie a cílené terapie inhibitory BRAF a MEK. Na možnosti, ale i limity této terapie ukazuje studie COMBI i, která zavádí třetí anti PD 1 protilátku – spartalizumab. Bohužel však z posledních uveřejněných dat vyplývá, že kombinovaná terapie anti PD 1 s cílenou terapií signifikantně neprodlužuje dobu do progrese onemocnění (progression free survival, PFS) oproti placebu, a tím nebyl naplněn primární cíl této studie. Medián sledování činil zatím 27,2 měsíce, v této době bylo dosaženo při léčbě kombinací mediánu PFS 16,2 měsíce oproti 12,0 měsíce při podávání kombinace pouze s placebem (HR 0,82; 95% CI 0,655‒1,027; p = 0,042). Očekávaného PFS po 12 měsících léčby bylo dosaženo u 58 % pacientů oproti 50 % osob. Po dvou letech terapie byl poměr 44 % oproti 36 % pacientů, což jsou údaje, které hluboce zaostaly za původním očekáváním [20,21].

Závěr

Imunoterapie checkpoint inhibitory přinesla nesporně revoluční mezník do terapie onkologických onemocnění včetně melanomu. V roce 2018 byla právem za objevy anti CTLA 4 a anti PD 1 protilátek udělena Nobelova cena za medicínu (James P. Allison za anti-CTLA 4 a Tasuku Hondžó za anti-PD 1). Zdokumentované klinické studie poukazují na  nesporný pokrok v léčbě melanomu, ale odhalují také zatím omezené znalosti ohledně selhání této terapie u řady pacientů. Pro další pokrok imunoterapie melanomu bude nutné pečlivě mapovat jednotlivé mechanismy nádorové rezistence a hledat nové biomarkery, které by dostatečně predikovaly terapeutickou odpověď nebo recidivu onemocnění [22,23].