Novinky v léčbě akutní lymfoblastické leukemie u dětí

Souhrn:
Starý J. Novinky v léčbě akutní lymfoblastické leukemie u dětí. Remedia 2020; 30: 62–65.
Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) je nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním u dětí. Její prognóza zaznamenala v průběhu posledních 50 let mimořádné zlepšení v důsledku citlivosti nádorových buněk na kombinovanou chemoterapii, stratifikace terapie dle časné léčebné odpovědi a se zavedením transplantace krvetvorných buněk (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) do léčby pacientů ve vysokém riziku. Přesto prodělává 10‒15 % nemocných relaps leukemie s šancí na vyléčení 30‒50 %, 2‒5 % dětí umírá v důsledku toxicity terapie a děti vyléčené transplantací jsou ohroženy rizikem výskytu pozdních následků léčby zhoršujících kvalitu jejich života. Pokroky v rozvoji metod molekulární genetiky odhalující poškozené signální dráhy v leukemické buňce a následná aplikace metod cílené léčby a imunoterapie jsou nadějí pro zlepšení prognózy dětí ve vysokém riziku, pro snížení toxicity léčby a mají potenciál nahradit v budoucnu HSCT.

Summary:
Stary J. Advances in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Remedia 2020; 30: 62–65.
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequent cancer in children. The prognosis improved remarkably during the last 50 years due to chemosensitivity of leukemic cells to combined chemotherapy, stratification of treatment according to early treatment response and the introduction of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) into the therapy of high‑risk patients. Despite this improvement, about 10‒15% of patients suffer from relapse with only 30‒50% chance to be cured, 2‒5% of children die due to treatment toxicity and many patients cured by HSCT suffer from late‑sequelae. Progress in the development of molecular biology methods allows detection of the abnormal signalling pathways in leukemic cells, enabling the application of targeted therapy and immunotherapy. These approaches have a potential to improve treatment results due to the decreased incidence of relapses and toxic deaths, and a potential to substitute HSCT in the future.


Key words: acute lymphoblastic leukemia, children, tyrosin kinase inhibitors, monoclonal antibodies, chimeric antigen receptor T‑cell therapy.

Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) představuje u dětí 25 % zhoub­ných nádorových onemocnění a je tak nejčastěji se vyskytujícím nádorem. Základním léčebným postupem byla v posledních 50 letech chemoterapie. Optimalizací dávek a sekvence cytostatik, stratifikací pacientů do rizikových skupin dle fenotypu a genotypu leukemie, monitorováním časné odpovědi na léčbu měřené v posledních letech molekulárními metodami na úrovni minimální zbytkové nemoci (minimal residual disease, MRD) s citlivostí 10^‒4 až 10^‒5 a zavedením transplantace krvetvorných buněk (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) do léčby pacientů ve vysokém riziku ‒ s pomalou odpovědí na iniciální léčbu, relapsy ‒ se daří vyléčit 90 % dětí. Přežití do selhání léčby (event free survival, EFS) ‒ relaps, smrt z důvodu komplikací, sekundární nádor ‒ činí v posledních 15 letech 85 % a nezlepšuje se. Celkem 10‒15 % dětí je rezistentních na chemoterapii a prodělává relaps nebo zemře na komplikace nemoci a její léčby (2‒5 %). Kojenci mladší jednoho roku a dospívající starší 15 let mají výsledky léčby horší než děti ve věku 1‒10 let, kterých je nejvíce. Většina pacientů s relapsem je indikována k transplantaci, dlouhodobě z nich žije 30‒50 %. Transplantace je rizikový léčebný zákrok spojený s výskytem pozdních následků. Možnosti chemoterapie se pro tyto pacienty jeví být vyčerpány a do popředí vystupují pro nemocné ve vysokém riziku postupy cílené léčby a imunoterapie.

 Inhibitory tyrozinkinázové aktivity

Na úspěšnou léčbu chronické myeloidní leukemie inhibitorem tyrozinkináz (TKI) imatinibem rychle navázalo po roce 2000 jeho použití u ALL s filadelfským chromozomem (Ph+ALL) v kombinaci s chemoterapií. Blokáda konstituční tyrozinkinázové aktivity onkoproteinu BCR ABL, produktu translokace t(9;22), vede k apoptóze leukemických buněk. Onemocnění Ph+ALL je u dětí daleko méně časté než u dospělých, ale jedná se o stejnou chorobu, která má nepříznivou prognózu, je rezistentní vůči standardní chemoterapii a vyžaduje ve většině případů časnou HSCT.

Americká pracovní skupina dětské onkologie realizovala v letech 2002‒2006 léčebnou studii AALL0031 hledající optimální dávkování a způsob podání imatinibu (NCT00022737). Nejlepších výsledků bylo dosaženo u dětí léčených imatinibem kontinuálně po dobu dvou let. Tyto děti dosáhly přežití bez leukemie 70 %, aniž by bylo nutné u nich indikovat HSCT [1]. Evropská pediatrická skupina realizovala dvě studie léčby tohoto onemocnění. Ve studii EsPhALL 2004 (NCT00287105) byl aplikován imatinib nikoliv kontinuálně, ale intermitentně s intenzivní chemoterapií a většina dětí s pomalou časnou odpovědí na léčbu podstoupila HSCT. Následující studie EsPhALL 2010 (NCT00287105) podávala imatinib kontinuálně po dobu dvou let, s odlišnou chemoterapií ve srovnání s americkou studií, významně omezila indikaci k HSCT a dosáhla přežití bez relapsu 57 % a celkového přežití 71,8 % [2]. Imatinib zvýšil toxicitu intenzivní chemoterapie. Důsledkem byl vysoký výskyt toxických smrtí (15 %) v celé skupině a 24 % u dětí starších 10 let. V současné době probíhá evropsko americká transatlantická studie léčby dětí s Ph+ALL srovnávající americký a evropský protokol chemoterapie ve snaze najít méně toxickou léčbu (EsPhALL2017/COGAALL1631, NCT03007147).

Moderní diagnostické metody sekvenování nové generace (NGS) nacházejí genové mutace a fúze charakterizující nové podtypy ALL s odlišnou prognózou. Tak byla definována podskupina Ph like/BCR ABL like ALL s obdobným profilem genové exprese, jako má Ph pozitivní leukemie. Tvoří 10‒15 % všech leukemií a u části pacientů jsou nalézány kinázy aktivující alterace reagující příznivě na podání TKI dasatinibu. Pacienti se špatnou časnou odpovědí na léčbu mají v této skupině velmi nepříznivou prognózu a jsou v rámci klinických studií zařazováni do kombinované léčby TKI a chemoterapií (léčebná studie Americké společnosti dětské onkologie COG NCT02883049) [3].

 Imunoterapie

V roce 2017 získaly povolení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) a/nebo Evropské lékové agentury (European Medicines Agency, EMA) tři nové terapie ALL: blinatumomab, inotuzumab ozogamicin a tisagenlecleucel. Tato léčba cílí na povrchové antigeny leukemických blastů a prokazuje pozoruhodnou úspěšnost u rezistentní/relabující ALL.

Blinatumomab

Blinatumomab (Blincyto) je bispecifická monoklonální protilátka, která se váže současně na CD3 molekulu T lymfocytů a CD19 antigen na povrchu leukemických blastů ALL z B lymfocytů (B ALL). Aktivované T lymfocyty likvidují leukemické blasty a obcházejí mechanismy rezistence. Lék se podává ve dvacetiosmidenní kontinuální nitrožilní infuzi, další kúry následují po dvoutýdenní pauze. Důvodem kontinuální infuze je krátký eliminační poločas dvě hodiny a sériová lýza blastů působením T lymfocytů. Doporučená dávka pro děti je v prvním týdnu 5 µg/m²/den, následuje eskalace na 15 µg/m²/den po zbývající část léčby. V klinické studii fáze I/II (NCT01471782) rezistentní/relabující ALL dosáhlo kompletní remise (complete remission, CR) 39 % dětí, 52 % z nich mělo negativní MRD [4]. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku jsou horečka (100 %), hypertenze (71 %) a bolesti hlavy (57 %). Neurotoxicita je relativně častá, ale reverzibilní. Sedmnáct ze 70 (24 %) pacientů, kteří byli zařazeni do von Stackelbergovy studie, mělo projevy neurotoxicity, nejčastěji tremor (6 %), závratě (4 %) a somnolenci (4 %), dva pacienti přerušili léčbu pro křeče druhého stupně. Nikdo léčbu z důvodu ne­uro­to­xi­ci­ty předčasně neukončil [4]. Aplikace blinatumomabu zejména pacientům s vysokou náloží leukemických buněk je spojena s rizikem výskytu syndromu uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) manifestujícím se horečkou a chřipkovými příznaky, v těžších případech hypotenzí, capillary leak syndromem a dušností. Ve výše uvedené studii ho prodělalo 11 % pacientů, ale jen 6 % těžkou formu (≥ stupně 3). V roce 2018 udělila FDA a následně EMA blinatumomabu povolení k léčbě pacientů v hematologické remisi, ale s měřitelnou MRD neklesající při chemoterapii [5]. Toto rozhodnutí bylo podloženo výsledky studie fáze II (NCT01207388), v níž 116 dospělých s ALL v hematologické remisi, ale s vysokou MRD ≥ 10^‒3 po třech cyklech chemoterapie bylo léčeno maximálně čtyřmi cykly blinatumomabu. U 88 % klesla MRD, 18měsíční přežití bez relapsu představovalo 53 % a celkové přežití 67 %. Tato léčba je spojena s nižší toxicitou než podání blinatumomabu při velké náloži blastů a je účinnější [6]. V současné době je léčba blinatumomabem u refrakterních/relabujících leukemií považována za překlenovací k následné kurativní HSCT. Blinatumomab je omezeně účinný v léčbě extramedulární leukemie a nepřekračuje hematoencefalickou bariéru. Relaps po jeho léčbě může vzniknout z klonu, který ztratil molekulu CD19 na povrchu blastů.

Účinnost blinatumomabu je nyní ověřována v kontrolovaných studiích fáze III v iniciální léčbě ALL a v léčbě prvního relapsu jako například AIEOP BFM ALL 2017 (NCT03643276), kde je formou randomizované studie blinatumomab zařazen do konsolidační fáze léčby tři měsíce po zahájení u pacientů ve vysokém riziku bez ohledu na výši MRD a u pacientů ve středním riziku po skončení pozdní intenzifikace na závěr roční intenzivní léčby, před zahájením udržovací chemoterapie. Cílem je snížení počtu relapsů při nižší toxicitě léčby ve srovnání s chemoterapií. V léčbě prvního relapsu vysokého rizika je v evropské multicentrické studii IntReALL (NCT03590171) formou randomizované studie srovnáván blinatumomab s intenzivní chemoterapií rovněž v konsolidační fázi léčby opět bez ohledu na výši MRD.

Inotuzumab ozogamicin

Inotuzumab ozogamicin (IO; Besponsa) je imunokonjugátem cíleným proti molekule CD22, kterou nesou leukemické blasty většiny pacientů s B ALL. Sestává z humanizované monoklonální protilátky anti CD22 spojené s cytotoxickým přípravkem kalicheamicinem, poškozujícím DNA. Poté, co se IO naváže na CD22, je rychle internalizován a z vazby na monoklonální protilátku uvolněný kalicheamicin vniká do jádra, poškozuje DNA a způsobuje apoptózu a buněčnou smrt. Ve studiích u dospělých pacientů s refrakterní/relabující B ALL dosáhla monoterapie IO impresivní aktivity ve velké randomizované studii fáze II (INO VATE, NCT01564784) srovnávající léčbu IO s chemoterapií v léčbě prvního a druhého relapsu [7]. Podíl dosažených CR činil 80,7 % vs. 33,3 % u standardní chemoterapie (p < 0,0001). Celkem 78,4 % pacientů léčených IO dosáhlo negativity MRD ve srovnání s pouze 28,1 % u chemoterapie (p < 0,0001). Důsledkem bylo delší trvání remise po IO. Ten byl aplikován v dávce 0,8 mg/m² v den 1 a 0,5 mg/m² v den 8 a 15 každého 28denního cyklu, kterých bylo podáno maximálně šest. Na základě této studie FDA poskytla souhlas s léčbou pacientů s refrakterní/relabující ALL v roce 2017. Léčba IO je dospělými dobře tolerována. Nejvýznamnější toxicitou je zvýšený výskyt sinusoidálního obstrukčního syndromu (SOS, dříve označovaného jako venookluzivní nemoc jater) u 11 % pacientů.

Zkušenosti s léčbou IO jsou u dětí dosud limitované. V roce 2019 byl publikován souhrn zkušeností s IO získaných v programu „compassionate use“ u 51 dětí s refrakterní/relabující B ALL [8]. Kompletní remise bylo dosaženo u 67 % dětí s měřitelnou nemocí. Většina, 71 % respondérů, měla negativní MRD. Léčebná odpověď nebyla závislá na genetickém podtypu leukemie ani na počtu a typu přechozích léčebných cyklů. Terapie byla dobře tolerována, žádný pacient nevyvinul SOS během léčby, ale 52 % nemocných, kteří následně podstoupili HSCT, postihl SOS. Dvanáct procent dětí mělo zvýšenou aktivitu transamináz a hyperbilirubinemii a 22 % infekci stupně 3 nebo vyššího. Jako příčina relapsu po léčbě IO se u některých pacientů popisuje snížení denzity CD22 na povrchu blastů. V současné době probíhá kontrolovaná studie fáze I/II léčby dětí s refrakterní/relabující ALL při podávání IO v monoterapii a následně v kombinaci s chemoterapií. Stejně jako blinatumomab je i IO považován za překlenovací léčbu před HSCT.

Imunoterapie pomocí T lymfocytů s chimérickým antigenním receptorem (CAR T lymfocyty)

Léčba CAR T lymfocyty zahrnuje ex vivo genetickou manipulaci pacientových T lymfocytů s pomocí lentivirových nebo retrovirových vektorů za účelem exprese chimérických antigenních receptorů (CAR) specifických pro určitý nádorový antigen. CAR je rekombinantní buněčný receptor připravený fúzí intracytoplazmatické domény CD3 řetězce T buněčného receptoru a extracelulární monoklonální protilátky, která je v případě ALL cílena proti molekule CD19. Důležitou roli hrají kostimulační domény zajišťující aktivaci T lymfocytů a jejich dlouhodobé přežití v organismu příjemce. CAR nevyžaduje ke své aktivaci vazbu nádorových antigenů na molekuly HLA (lidského leukocytárního antigenu) a obchází tak mechanismy nádorové rezistence. Takto upravené ­CAR T lymfocyty jsou následně expandovány a infundovány pacientovi po předchozí chemoterapii mající imunosupresivní efekt. V krvi se setkají s antigenem, proliferují a zabíjejí nádorové buňky nesoucí příslušný antigen. Uvolněné nádorové antigeny aktivují pacientův imunitní systém a zapojují i normální T lymfocyty. Protinádorový účinek je tak zesílen. Vedlejším účinkem je aplazie nenádorových B lymfocytů, které nesou molekulu CD19. CAR T lymfocyty mohou perzistovat v organismu i roky a zajišťovat tak dlouhodobou kontrolu nad nádorem. Proto má tato léčba potenciál nahradit HSCT. Vymizení CAR T lymfocytů je spojeno s regenerací B lymfocytů a vzestupem produkce protilátek. Důsledkem může být relaps leukemie, který může vzniknout i expanzí CD19 negativního leukemického klonu, podobně jako je tomu při léčbě blinatumomabem. Důsledkem rychlé proliferace CAR T lym­focytů po setkání s nádorovým antigenem je rozvoj CRS v rozmezí dvou dnů až dvou týdnů po jejich podání pacientovi, což může být život ohrožující. Rozvíjí se systémová hyperzánětlivá reakce, která může mít podobu až makrofágového syndromu s multiorgánovým selháním. Rizikovým faktorem pro jeho rozvoj je velká nálož nádorových buněk při jejich aplikaci. Účinnou léčbou je v současnosti včasné podání tocilizumabu – inhibitoru receptoru interleukinu 6. Kortikoidy nejsou vhodné, protože negativně ovlivňují proliferaci T lymfocytů, která je pro efekt léčby klíčová. Až u 45 % pacientů se manifestují neurotoxické komplikace, většinou spontánně ustupující. Aplazie B lymfocytů vede k hypogamaglobulinemii a nutnosti dlouhodobé substituce imunoglobulinů [9,10].

Pro dětské, dospívající a mladé pacienty ve věku do 25 let s rezistentní/relabující B ALL je k dispozici FDA a EMA schválený tisagenlecleucel (Kymriah). Povolení této léčby bylo vydáno na základě výsledků studie fáze II ELIANA (NCT02435849) [11]. Ze 75 pacientů s refrakterní/relabující ALL dosáhlo 81 % CR a všichni měli negativní MRD. Přežití bez selhání dosahovalo v jednom roce od podání léku 50 % a celkové přežití 76 %. Syndrom uvolnění cytokinů postihl 77 % pacientů a 48 % z nich bylo léčeno tocilizumabem. Neurotoxicita se projevila u 40 % pacientů. Komplikací byly rovněž protrahované cytopenie spojující se s výskytem systémových infekcí. Na toxicitu léčby zemřeli tři pacienti.

Americká společnost dětské onkologie (Children᾽s Oncology Group, COG) zařadila tisagenlecleucel do iniciální léčby dětských pacientů s ALL v nejvyšším riziku (přibližně 2‒3 % nemocných). Ve vývoji jsou alogenní CAR T lymfocyty od zdravých dárců vhodné pro pacienty s lymfodeplecí v důsledku přechozí léčby, kteří nejsou schopni poskytnout vlastní lymfocyty pro genovou léčbu. Myší monoklonální protilátka jako součást CAR je v experimentu nahrazována humanizovanou anti CD19 protilátkou za účelem snížení rizika imunitní rejekce. Ve snaze snížit riziko CD19 negativního relapsu jsou v klinickém použití duální CAR T lymfocyty cílené proti antigenům CD19 a CD22.