Okrelizumab prokázal účinnost a bezpečnost ve studiích CASTING a CHORDS

V rámci letošního květnového kongresu Evropské akademie neurologie (European Academy of Neurology, EAN), který se z důvodu pandemie nového koronaviru konal pouze virtuálně, byly mimo jiné prezentovány výstupy ze studií CASTING a CHORDS hodnotících léčbu okrelizumabem u pacientů trpících relabující‑remitující roztroušenou sklerózou.

NEDA po dvou letech terapie okrelizumabem

Výsledky studie CASTING z hlediska primárního cílového ukazatele představil účastníkům profesor Patrick Vermersch z Univerzity Lille ve Francii [1]. Uvedené sledování hodnotilo počty dosažení NEDA, tedy stav bez známek nemoci (no evidence of disease activity), během dvouletého období léčby okrelizumabem u pacientů trpících relabující remitující formou roztroušené sklerózy (RR RS) s nedostatečnou odpovědí na předchozí chorobu modifikující terapii (disease modifying therapy, DMT). Autoři studie navíc využili tzv. re baseline pro vyšetření na magnetické rezonanci (MRI), což znamená, že po ukončení sledování byl stanoven nový základní bod v čase jako nový referenční baseline (výchozí hodnota) pro následná hodnocení progrese onemocnění. V případě studie CASTING byl tímto časovým bodem osmý týden sledování (obr. 1). Uvedeným postupem lze objektivněji hodnotit skutečný efekt terapie bez potenciálního zkreslení, které může být způsobeno přetrvávající počáteční aktivitou RS, již pacienti s RR RS často pociťují navzdory užívání DMT.

V multicentrické jednoramenné studii fáze IIIb CASTING bylo kritérium NEDA poprvé stanoveno jako primární cílový ukazatel klinického hodnocení. Mezi požadavky pro zařazení pacientů do studie patřily věk 18‒55 let, trvání choroby maximálně 10 let, maximální hodnota na škále disability EDSS (Expanded Disability Status Scale) 4,0, léčba DMT nejméně po dobu šesti měsíců, nedostatečná účinnost DMT v průběhu 12 měsíců. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s NEDA v týdnu 96, přičemž NEDA je definován absencí klinické aktivity choroby, relapsů, progrese disability, aktivity na MRI (žádné nové nebo zvětšující se T2 léze, žádné T1 pozitivní gadolinium enhancující léze). Přednášející zdůraznil, že uspořádání studie bylo velmi inovativní, neboť za aktivitu na MRI byly považovány pouze nálezy po osmém týdnu, tedy po tzv. re baseline.

Populace zařazených pacientů zahrnula 680 osob s průměrným věkem 34,2 roku, ženy tvořily 64 %, výchozí hodnota na škále EDSS činila 2,1, průměrná doba od počátku symptomů RS byla pět let, průměrný počet relapsů v uplynulém roce 1,2, podíl pacientů předléčených jedním/dvěma DMT 60,4 %/39,6 %, průměrné trvání předchozí DMT 26,5 měsíce a doba mezi poslední DMT a zahájením léčby okrelizumabem 1,9 měsíce. Ve srovnání se studiemi OPERA I a II s okrelizumabem se v tomto sledování vyskytlo velké množství nemocných léčených interferony a glatiramer acetátem, ale také více léčených v rámci předchozí terapie dimetylfumarátem, fingolimodem a teriflunomidem a několik pacientů s léčbou natalizumabem. Co se týče výsledků pro primární cílový ukazatel, činil podíl dvouletého NEDA s MRI re baseline v osmém týdnu téměř 75 %. Podíl pacientů bez klinické aktivity byl okolo 80 %, podíl pacientů bez aktivity na MRI činil 91,5 % (obr. 2). Pokud se zaměříme na dvouleté kritérium NEDA s MRI z počátečního screeningu, činil jeho podíl 52 % a podíl nemocných bez aktivity na MRI téměř 64 %. Hodnota 52 % je nepatrně lepší, než bylo doloženo ve studiích OPERA I a II (okolo 47 %). Jestliže analyzujeme NEDA v čase, podíl pacientů s NEDA se udržel od prvního roku s nulovou MRI re baseline v osmém týdnu do druhého roku a jeho hodnoty představovaly více než 82 % v prvním roce a 87 % ve druhém roce (graf 1).

Bezpečnostní data hodnocení CASTING jsou shodná se závěry předchozích studií. Ve studii byl zaznamenán pouze extrémně nízký počet případů přerušení léčby, nežádoucí účinky byly spojeny především s infuzní aplikací okrelizumabu v podobě reakcí v místě vpichu, během sledování byl doložen běžný podíl výskytu infekcí.

V otevřené jednoramenné, prospektivní studii CASTING byl podíl pacientů s NEDA po dvou letech léčby (s MRI re baseline v osmém týdnu) vysoký: 74,8 %. Celkem 80,4 % pacientů bylo bez klinické aktivity nemoci, 91,5 % pacientů bylo bez aktivity na MRI a NEDA se udržel od prvního do druhého roku. V průběhu hodnocení se neobjevily žádné nové signály týkající se bezpečnosti léčby okrelizumabem.

Dvouleté sledování u pacientů s RR RS

Výstupům ze studie CHORDS věnovala svoji virtuální prezentaci doktorka Bianca Weinstock Guttman z Buffalo General Medical Center v New Yorku [2]. Také v tomto případě byly představeny výsledky dvouletého sledování a hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby okrelizumabem u pacientů s RR RS, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí DMT.

Do multicentrické otevřené studie fáze IIIb CHORDS byli zařazeni pacienti s trváním choroby posledních 12 měsíců a s nedostatečnou odpovědí na léčbu 1‒3 přípravky DMT. Po screeningu pacienti obdrželi okrelizumab podle protokolu – první dvě infuze 300 mg na začátku a 15. den a v dávce 600 mg ve 24., 48. a 72. týdnu. Vyšetření na MRI bylo u nemocných provedeno na začátku léčby, v týdnu 24, 48 a 96 (obr. 3). Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů během 96týdenní studie bez protokolem definované klinické aktivity choroby nebo aktivity na MRI (NEDA 3) včetně jednoho z následujících kritérií: protokolem definovaný relaps, ≥ 24týdenní potvrzená progrese onemocnění (confirmed disease progression, CDP) hodnocená prostřednictvím EDSS, T1 gadolinium enhancující léze na MRI, nové nebo rozšiřující se T2 léze na MRI. Doplňujícími ukazateli byly pacientem hlášené výsledky ohledně kvality života a spokojenosti s léčbou. Podíl nemocných bez protokolem definovaných nežádoucích příhod byl hodnocen uvnitř modifikované populace podle původního léčebného záměru (modified intention to treat, mITT). Populace zahrnovala pacienty, kteří časně přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli její nedostatečné účinnosti nebo pro úmrtí a u nichž byl zaznamenán NEDA před přerušením léčby. Vyšetření na MRI bylo provedeno každých šest měsíců, přičemž nebylo užito tzv. re baseline zobrazení, počítaly se všechny léze.

Vhodná kritéria pro zařazení pacientů představovala adekvátní postup léčby (≥ šest měsíců) 1‒3 přípravky DMT; nedostatečná kontrola nemoci při stálé dávce posledního léku DMT za ≥ šest měsíců definovaná jako ≥ 1 klinický relaps nebo ≥ 1 T1 gadolinium enhancující léze nebo ≥ 2 nové nebo rozšiřující se T2 léze. Do studie CHORDS bylo zahrnuto 608 pacientů s průměrným věkem 37 let, ženy tvořily 72 %, průměrná doba trvání nemoci od stanovení diagnózy činila čtyři roky, průměrná doba trvání nemoci od prvních symptomů přibližně pět let, trvání poslední DMT 26 měsíců, doba mezi poslední DMT a zahájením léčby okrelizumabem 1,5 měsíce, asi 55 % pacientů užívalo jeden předchozí přípravek DMT, 36 % dva, téměř 9 % více než tři přípravky.

V rámci dvouletých výsledků finální analýzy činil podíl pacientů, kteří dokončili léčbu, 91,3 %, podíl pacientů, kteří přerušili léčbu, 8,7 %. Důvody pro přerušení terapie byly nežádoucí reakce, těhotenství, ukončení léčby pacientem a další. Bez relapsů bylo 89,6 % pacientů, bez T1 gadolinium enhancujících lézí 95,5 %, bez 24týdenní CDP 89,6 %, žádné nové nebo rozšiřující se T2 léze nebyly zaznamenány u 59,5 % nemocných, žádné protokolem definované příhody (NEDA 3) u 48,1 % osob. Výsledky týkající se ročního počtu relapsů (annual relapse rate, ARR) shrnuje tabulka 1.

V případě vyšetření na MRI během 96 týdnů sledování prokázaly dodatečné analýzy po 24 týdnech pokles počtu nových lézí. Na škále EDSS byl od výchozí hodnoty zaznamenán pokles ve 24. týdnu sledování, poté byla hodnota konstantní bez větších změn. Při hodnocení výsledků hlášených pacientem – účinnost léčby, spokojenost s léčbou, celková spokojenost, výskyt nežádoucích příhod (spokojenost) – byl prospěch z léčby zřetelný rovněž od 24. týdne sledování.

V průběhu 96 týdnů sledování ve studii CHORDS bylo zachyceno 2 858 nežádoucích příhod, 86,3 % pacientů s jednou nebo více nežádoucími reakcemi, jež vedly k ukončení léčby u 1,3 % osob, k úpravě dávky nebo k přerušení léčby u 17,8 % osob. Nebylo zaznamenáno žádné úmrtí. Pacienti s jednou nebo více závažnými nežádoucími příhodami se vyskytli v 7,7 % případů, léčbu z tohoto důvodu ukončilo 0 % osob, úprava dávky nebo přerušení léčby byly nutné u 0,3 % osob, závažná infekce se objevila v 1,5 % případů. Reakce spojené s infuzí se vyskytly především během první infuze nebo po ní a jejich počet klesal s dalšími infuzemi.

Studie CHORDS zahrnula populaci pacientů s RR RS s časným počátkem a aktivitou nemoci. Sledování prokázalo prospěch z léčby okrelizumabem u pacientů s RR RS, kteří nedostatečně odpovídají na léčbu předchozí DMT. Bezpečnost terapie byla shodná s obecným bezpečnostním profilem okrelizumabu.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová