Olanzapin v léčbě akutní agitovanosti

Akutní agitovanost, neklid či projevy násilí mohou být doprovodným projevem celé řady duševních poruch. Při léčbě akutní agitovanosti se nyní stále více využívají antipsychotika druhé generace, včetně jejich injekčních forem. Injekční olanzapin byl v kontrolovaných studiích účinný a dobře snášený při léčbě akutní agitovanosti u demencí, bipolární mánie a schizofrenie. Jeho výhodou je rychlý nástup účinku (15–30 min po aplikaci), u většiny nemocných postačila jedna injekce. Převádění z parenterální léčby na perorální léčbu olanzapinem lze uskutečnit bez ztráty terapeutické účinnosti. Nověji jsou k dispozici rychle rozpustné tablety olanzapinu, které lze s výhodou použít u nespolupracujících nemocných. Alternativou u akutních nemocných muže být také použití vyšších zahajovacích dávek olanzapinu, které jsou účinné a dobře snášené. Širší výběr lékových forem tak muže zajistit kontinuitu terapie od kontroly akutní agitovanosti až po dlouhodobou udržovací léčbu.

Farmakoterapie akutní agitovanosti

Projevy agitovanosti, neklidu a agresivity u duševních poruch

Akutní fáze závažných duševních onemocnění mohou být doprovázeny neklidem nebo projevy agresivity. Ačkoliv při snaze o destigmatizaci duševních chorob odborníci správně přesvědčují veřejnost o tom, že nemocný s psychiatrickou diagnózou neznamená automaticky potenciální hrozbu pro společnost, nelze zcela opominout data jednoznačně ukazující, že u psychiatrických nemocných, například s diagnózou poruch osobnosti, schizofrenie či duálních diagnóz se současným zneužíváním psychoaktivních látek, je vyšší riziko násilného nebo kriminálního činu [1]. V klinické praxi se mužeme setkat s případy, kdy počáteční stadia, relapsy či akutní exacerbace schizofrenie, bipolární poruchy, demence a dalších psychiatrických poruch jsou spojeny s agitovaností (bezúčelná nadměrná verbální anebo pohybová aktivita), verbální či fyzickou agresí nebo násilnými projevy. Včasný terapeutický zásah muže předejít vystupňování poruch chování až k agresivním a násilným projevum.

Klasická antipsychotika

Základem léčby akutní agitovanosti zustává farmakoterapie [2,3]. Tak jako při podávání psychofarmak v ostatních indikacích, i zde obecně preferujeme perorální podání léku, ale v mnoha případech je nezbytné aplikovat medikaci injekčně. Výhodou parenterálního podání v porovnání s tabletami nebo roztokem je také rychlejší nástup účinku. Volba konkrétního léku závisí na celé řadě faktoru, především na pacientově anamnéze. Až donedávna jsme měli k dispozici pouze injekční formy klasických antidopaminergních antipsychotik, incizivního haloperidolu a sedativních chlorpromazinu, zuclopenthixol acetátu anebo levomepromazinu. Jejich výhodou je především spolehlivý antipsychotický účinek, sedativní účinek při použití vyšších dávek a dlouholetá zkušenost s jejich používáním. Naopak jejich nevýhodou je vysoký výskyt nežádoucích účinku (především akutní dystonie, extrapyramidový syndrom, akatizie), které více vyniknou ve srovnání s antipsychotiky druhé generace s příznivějším profilem vedlejších nežádoucích příznaku. Zvláštní postavení mezi antipsychotiky má dopaminový D2-antagonista tiaprid, který je vhodný pro léčbu alkoholového abstinenčního syndromu a poruch chování ve stáří a u organických poruch [2,3].

Benzodiazepiny

Vedle antipsychotik se v terapii psychotické agitovanosti uplatňují pro svoje sedativní i anxiolytické vlastnosti i benzodiazepiny. Používají se jak v monoterapii, tak v kombinaci s antipsychotiky, u kterých mohou potencovat účinky a snižovat potřebu použít vyšší dávky. Nejlépe se osvědčují vysokopotenční benzodiazepiny s krátkým biologickým poločasem eliminace. Z nich je ve světě nejvíce používán lorazepam, jediný benzodiazepin, který se spolehlivě vstřebá po intramuskulární aplikaci a při jehož odbourávání nevzniká žádný aktivní metabolit. U nás přichází v úvahu jako alternativa lorazepamu injekční formy clonazepamu anebo diazepamu. Svoje místo mají benzodiazepiny zejména při léčbě agitovanosti v dusledku abstinenčního syndromu, avšak při jejich podávání je třeba mít na paměti riziko útlumu dýchacího centra [2,3].

Antipsychotika druhé generace

Historicky prvním antipsychotikem druhé generace určeným k injekčnímu podání byl clozapin. V současné době máme k dispozici parenterální formy dvou nových antipsychotik, jejichž účinnost při léčbě psychotické agitovanosti byla dostatečně prokázána ve dvojitě slepých studiích, olanzapin (Zyprexa) a ziprasidon (Zeldox). Další potenciálně slibné injekční antipsychotikum, které se testuje v léčbě akutně agitovaných schizofrenních a bipolárních nemocných, je aripiprazol. Nejvíce dat o účinnosti a bezpečnosti při léčbě akutní agitovanosti existuje u olanzapinu (obr. 1), u něhož byla nedávno uvedena nová léková forma, kromě klasických tablet a injekcí je k dispozici i v podobě rychle rozpustných tablet (Zyprexa Velotab).

Olanzapin v injekční formě

Perorální olanzapin a akutní agitovanost

Účinnost perorálních tablet olanzapinu při potlačení projevu agitovanosti ukázala dodatečná analýza výsledku puvodní velké dvojitě slepé randomizované multicentrické studie, srovnávající účinnost a bezpečnost olanzapinu s haloperidolem [4]. Ze souboru pacientu této registrační studie, celkem 1 996 nemocných s diagnózou schizofrenie, schizofreniformní nebo schizoafektivní poruchy [5], Kinon se spolupracovníky analyzovali vliv léčby na skóre agitovanosti z psychiatrické škály BPRS (položky úzkost, tenze, hostilita, nespolupráce, excitovanost). Podle výsledku byl olanzapin oproti haloperidolu signifikantně účinnější i při kontrole agitovanosti – rozdíl byl patrný od čtvrtého týdne až do ukončení studie po šesti týdnech. Tablety olanzapinu byly úspěšně testovány nejen u nemocných se schizofrenií, ale i v četných studiích při léčbě akutní mánie v rámci bipolární afektivní poruchy, a to jak ve srovnání s placebem, tak se standardní antimanickou léčbou valproátem, lithiem či haloperidolem [6,7,8,9]; olanzapin je schválen v indikaci léčby bipolární poruchy. Navíc perorální olanzapin se rovněž ukázal účinný i při kontrole poruch chování, zejména neklidu a agitovanosti u nemocných s Alzheimerovou chorobou [10].

Tyto povzbudivé výsledky jsou plně v souladu s novějšími daty o účinnosti injekčního olanzapinu v indikaci akutního neklidu u ruzných diagnóz. V české odborné literatuře byly publikovány úplné přehledy farmakokinetických, farmakodynamických a klinických vlastností jak tabletové formy olanzapinu [11], tak i injekčního olanzapinu [12]. Nicméně pro úplnost je třeba uvést stručný přehled výsledku kontrolovaných studií testujících intramuskulární olanzapin v ruzných indikacích: u akutně agitovaných nemocných s mánií u bipolární afektivní poruchy, s demencí a se schizofrenií (tab. 1).

Injekční olanzapin v léčbě agitovanosti u demencí

Ve dvojitě slepé studii s 272 nemocnými s diagnózou demence Alzheimerova typu a vaskulární demence byly srovnávány 1–3 injekce dvou dávek injekčního olanzapinu (2,5 mg, respektive 5,0 mg) s injekčním lorazepamem (1,0 mg) a placebem [13]. Dvě hodiny po aplikaci byly obě dávky olanzapinu a lorazepam účinnější než placebo podle škál excitovanosti PANSS-EC (PANSS Excited Component) a ACES (Agitation-Calmness Evaluation Scale), navíc olanzapin 5 mg a lorazepam byly signifikantně účinnější i podle škály Cohen-Mansfield Agitation Inventory. Při hodnocení po 24 hodinách obě dávky olanzapinu předčily placebo podle škály PANSS-EC; lorazepam a olanzapin 5 mg byly účinnější i podle škály ACES. Duležitým poznatkem z této studie je dobrá snášenlivost a absence závažných vedlejších nežádoucích účinku v populaci starších, často somaticky nemocných pacientu. Mezi skupinami nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu extrapyramidových příznaku, poruch srdečního vedení (prodloužení QT intervalu) či ortostatické hypotenze.

Injekční olanzapin v léčbě agitovanosti u mánie

V populaci nemocných s bipolární mánií byly 1–3 dávky injekčního olanzapinu (10 mg) srovnávány s lorazepamem (2 mg) a placebem u 201 nemocných s diagnózou manické nebo smíšené fáze [14]. Hodnocení účinnosti při kontrole agitovanosti (PANSS-EC, ACES, Agitated Behavior Scale; ABS) se uskutečnila opět po 2 a 24 hodinách. Dvě hodiny po první injekci byl olanzapin statisticky účinnější než lorazepam a placebo, po 24 hodinách byla léčba olanzapinem stále účinnější než placebo, lorazepam se statisticky nelišil od placeba ani olanzapinu. Všechny tři skupiny měly stejný výskyt nežádoucích účinku.

Injekční olanzapin v léčbě agitovanosti u schizofrenie

V první studii s akutně agitovanými schizofrenními pacienty [15] testující optimální dávkování bylo 270 nemocných rozděleno do šesti skupin. Během 24 hodin mohli dostat jednu až tři intramuskulární injekce bui placeba, nebo haloperidolu (7,5 mg), nebo jednu ze čtyř stanovených dávek olanzapinu (2,5 mg; 5,0 mg; 7,5 mg; 10 mg). Účinnost podle PANSS-EC se vyhodnocovala 2 hodiny po podání první injekce, vedlejší nežádoucí účinky po 24 hodinách. Všechny aktivní intervence byly signifikantně účinnější než placebo, dávka 2,5 mg olanzapinu byla méně účinná než ostatní vyšší dávky olanzapinu a než haloperidol. U olanzapinu byl patrný trend vyšší účinnosti se zvyšující se dávkou, navíc dávky 5, 7,5 a 10 mg prokázaly rychlejší nástup účinku, kdy byly účinnější než placebo již 30 minut po podání. Pokud jde o vedlejší nežádoucí účinky, nejčastějším byla hypotenze u nemocných na olanzapinu (7 pacientu, žádný nemocný na haloperidolu nebo placebu), u 2 nemocných léčených haloperidolem se objevila akutní dystonie, parkinsonismus vyžadující terapeutickou intervenci byl popsán u 1 nemocného na olanzapinu a u 6 pacientu léčených haloperidolem, akatizie u 2 pacientu ve skupině olanzapinu a u 3 nemocných ve skupině haloperidolu. Přídatnou anticholinergní medikaci dostávali 3 nemocní léčení haloperidolem a 1 pacient léčený olanzapinem.

Ve druhé studii [16] byly 285 nemocným podány během 24 hodin jedna až tři intramuskulární injekce olanzapinu (10 mg), nebo haloperidolu (7,5 mg), nebo placeba. Při hodnocení v a priori určených časových intervalech, po 2 a 24 hodinách (PANSS-EC, ACES, ABS), se ukázalo, že olanzapin a haloperidol redukují agitovanost signifikantně více než placebo. Navíc při hodnocení po 15, 30 a 45 minutách olanzapin snižoval agitovanost účinněji než haloperidol, což by mohlo opět nasvědčovat rychlejšímu nástupu účinku. Olanzapin byl také lépe snášen, extrapyramidové účinky se objevily u 0,8 % pacientu léčených olanzapinem oproti 5,6 % pacientu na haloperidolu. Ve skupině léčené haloperidolem bylo 7 % akutních dystonií (v olanzapinové skupině žádná), anticholinergika byla podávána 20,6 % pacientu na haloperidolu, 4,6 % na olanzapinu a 3,7 % pacientu na placebu.

Převádění z injekční formy olanzapinu na perorální léčbu

Tato studie měla také svoje pokračování, ve kterém autoři za dodržení dvojitě slepých podmínek převáděli nemocné (n = 311) na perorální léčbu (olanzapin i haloperidol 5–20 mg denně) [17]. Cílem bylo sledovat, zda se účinek dosažený po injekční aplikaci neztrácí při převádění na tablety. Během čtyřdenního pokusu se ukázalo, že nemocné lze úspěšně převést na perorální léčbu olanzapinem i haloperidolem při zachování dosaženého zlepšení (obr. 2). Navíc podávání olanzapinu, na rozdíl od haloperidolu, nebylo spojeno s výskytem nežádoucích účinku, jako jsou dystonie, akatizie a další nežádoucí příznaky vyžadující terapeutický zásah.

Z přehledu kontrolovaných studií s injekčním olanzapinem vyplývá, že tato léková forma má rychlý nástup účinku, který reflektuje dosažení maximálních plazmatických koncentrací během krátkého časového intervalu po aplikaci injekce (15–30 minut). U většiny nemocných v uvedených studiích stačilo podání jediné dávky olanzapinu k dosažení žádoucího zklidňujícího účinku (obr. 3). Navíc, kromě obecně příznivého profilu nežádoucích účinku, je intramuskulární olanzapin velmi dobře snášen i staršími nemocnými. Úspěšné, bez ztráty terapeutického účinku nebo výskytu nových nežádoucích příznaku, je také následné převádění na další perorální léčbu. Jako optimální dávkování se jeví jednorázové podání 5–10 mg olanzapinu i.m.

Olanzapin ve formě rychle rozpustných tablet

Alternativní terapeutické postupy

Alternativou parenterální aplikace antipsychotik muže být využití jiných lékových forem (roztok, rychle rozpustné tablety), zahájení léčby vyššími dávkami nebo přímo perorální rychlá trankvilizace novými antipsychotiky. Publikována byla například otevřená studie srovnávající podání kapek koncentrovaného roztoku risperidonu spolu s tabletami lorazepamu (2 mg) a intramuskulárních injekcí haloperidolu (5 mg) spolu s injekcemi lorazepamu (2 mg) v léčbě akutně agitovaných psychotických pacientu [18]. V souboru 60 nemocných byly kapky risperidonu stejně účinné jako injekce haloperidolu.

Rozpustné tablety olanzapinu

Nedávno byla u nás do praxe uvedena nová léková forma olanzapinu, v ústech rozpustná tableta olanzapinu (Zyprexa Velotab). Dle firemních údaju se jedná o lyofilizát olanzapinu, který se v ústech začíná rozpouštět po 15 sekundách (pruměr 15,8 s) a jeho rozpouštění je dokončeno do 1 minuty (pruměr 0,97 min). Vzhledem k tomu, že nedochází k jeho absorpci bukální sliznicí, nemá rychlejší nástup účinku než perorální tablety a má stejné farmakokinetické vlastnosti: za stejnou dobu dosahuje maximální koncentrace v plazmě, biologický poločas eliminace je stejný. První studie také neprokázaly žádné nové nežádoucí účinky rychle rozpustného olanzapinu oproti klasické formě. K dispozici je v dávce 5 nebo 10 mg (v zahraničí též 15 a 20 mg), podává se přímo per os anebo rozpuštěný ve vodě, jablečném nebo pomerančovém džusu, kávě. V testových podmínkách se ukázala vysoká stabilita roztoku 5 i 20 mg tablet ve 100 ml nápoje po 6, 24 a 48 hodinách (u kávy sledování jen po 6 hodinách). Roztok tablet olanzapinu se také zkoumal v 500 ml mléka a coly, a zatímco roztok mléka se ukázal stabilní po 6, 24 a 48 hodinách, u coly docházelo u dávky 20 mg k usazování na skle láhve, a tak k možnému snížení účinnosti. Z tohoto duvodu se cola nedoporučuje k rozpouštění tablet olanzapinu.

Rozpustné tablety olanzapinu u nespolupracujících nemocných

Z uvedené charakteristiky vyplývá, že rozpustné tablety olanzapinu najdou svoje uplatnění především u nespolupracujících nemocných, kteří „podvádějí" při užívání léku – vyhýbají se polknutí, tablety potají vyplivují. V této populaci akutně nemocných nespolupracujících pacientu se schizofrenií a schizoafektivní poruchou se také uskutečnila otevřená studie [19]. Celkem 85 nemocným byl po dobu 6 týdnu podáván rychle rozpustný olanzapin, první den v dávce 10 mg s možností dalšího navýšení po 5 mg až do 20 mg denně. Pokud ošetřující lékař usoudil, že pacient spolupracuje, mohl být po týdnu rozpustný olanzapin zaměněn za tablety olanzapinu v identické dávce při současném sledování plazmatických koncentrací farmaka. Výsledky ukázaly, že rychle rozpustný olanzapin byl nejen účinný při léčbě příznaku nemoci (měřených pomocí škály PANSS), ale hlavně ovlivnil compliance, spolupráci při užívání léku. Statistické zlepšení bylo zaznamenáno na sesterské škále spolupráce NAMA (Nursing Assessment of Medication Acceptance) a subškále ROMI Non-compliance (Rating of Medication Influence), zlepšení na ROMI Compliance nedosáhlo statistické významnosti. Z vedlejších nežádoucích účinku se tak jako v ostatních studiích s olanzapinem vyskytly nespavost, somnolence, úzkost, bolesti hlavy, hmotnostní přírustek, agitovanost, sucho v ústech, nebylo zaznamenáno žádné zvýšení extrapyramidových příznaku či akatizie.

Léčba vyššími dávkami olanzapinu

Vyšší dávkování olanzapinu

Nejen u agitovaných nemocných, ale i u akutně psychotických nemocných se zkouší rychlá neuroleptizace antipsychotiky druhé generace. Princip spočívá v opakovaném podání léku (injekčně nebo perorálně) v relativně krátkém časovém úseku. Přínos vyšších dávek perorálního olanzapinu poprvé prokázal Volavka se spolupracovníky v dvojitě slepé studii terapeuticky rezistentních chronických nemocných se schizofrenií a schizoafektivní poruchou [20]. Se stoupající dávkou olanzapinu (do 40 mg denně) bylo možné zaznamenat další terapeutický účinek, na rozdíl od clozapinu, risperidonu a haloperidolu. Obdobně kazuistická série 57 nemocných léčených vyššími zahajovacími dávkami olanzapinu (až 30 mg) v prvních 4 hodinách terapie prokázala dobrou snášenlivost, a zejména účinnost při léčbě akutní agitovanosti [21]. Vysoké zahajovací dávky umožnily také pozdější bezpečnou redukci dávky bez ztráty terapeutického účinku.

Rychlá eskalace počáteční dávky olanzapinu

Strategie rychlé eskalace počáteční dávky u akutně agitovaných psychotických pacientu byla testována ve dvojitě slepé studii, ve které bylo 148 nemocných léčeno bui vyššími dávkami olanzapinu, nebo dávkováním podle běžné klinické praxe [22]. První čtyři dny byli nemocní léčeni dvojitě slepě, a to bui vyššími zahajovacími dávkami (do 40 mg první dva dny, do 30 mg po další dva dny), nebo běžnými dávkami (10 mg/d) s přídatnou medikací lorazepamem (první dva dny do 4 mg, další dva dny do 2 mg) (tab. 2). Po zbytek studie byl nemocným podáván otevřeně olanzapin v dávkovém rozmezí 5–20 mg/d. Obě skupiny se zlepšily ve skóre agitovanosti, významně lepší účinnost však měla strategie rychlé eskalace počáteční dávky, a to jak po prvních 24 hodinách (PANSS-EC), tak i na konci čtyřdenního dvojitě slepého pokusu (PANSS-EC, CGI-Agitation, Overt Agitation Scale). Mezi oběma skupinami nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl ve výskytu nebo závažnosti vedlejších nežádoucích účinku. Účinnost rychlé akcelerace titrace olanzapinu při léčbě akutně agitovaných psychotických nemocných potvrdila i nedávno publikovaná dvojitě slepá studie srovnávající olanzapin s haloperidolem [23]. Ačkoliv autoři použili konzervativnější dávkování perorálního olanzapinu (zahajovací dávka 10 mg, titrace do maximální dávky 20 mg během tří dnu), obě farmaka, s povolenou přídatnou medikací lorazepamem, byla stejně účinná v kontrole agitovanosti již jednu hodinu po podání.

Závěr

Paradigma léčby akutní agitovanosti se mění s nástupem parenterálních forem nových léku, lze pozorovat příklon k léčbě novými antipsychotiky. Antipsychotika druhé generace jsou účinná a ve srovnání s klasickými antipsychotiky i bezpečnější a lépe snášená. Jejich výhodou je i existence více lékových forem (roztok, rychle rozpustné tablety), což spolu s injekcemi nabízí širší výběr terapeutických prostředku.

Příkladem je olanzapin, který máme nyní k dispozici ve formě klasických tablet, intramuskulárních injekcí a rychle rozpustných tablet. Účinnost a bezpečnost všech tří lékových forem je srovnatelná, známé jsou také jejich farmakokinetické vlastnosti. Injekční olanzapin má výhodu především v rychlém nástupu účinku (15–30 minut po aplikaci), u většiny nemocných ve sledovaných studiích postačila jediná injekce; výhodou rozpustných tablet je rychlá absorpce (do 1 minuty). Duležitým faktorem při volbě léku je také nepochybně kontinuita terapie jedním lékem od počátečního neklidu či agitovanosti (injekce) či nespolupráce při léčbě (rozpustné tablety) po převedení na dlouhodobou perorální léčbu, a to bez ztráty terapeutické účinnosti. Ukazuje se též, že v akutních fázích psychiatrických onemocnění lze velmi dobře použít vyšší zahajovací dávky olanzapinu nad doporučovaných 20 mg; vyšší dávky jsou účinné a dobře snášené.