Oralair – nová forma sublinguální alergenové imunoterapie

Alergenová imunoterapie (AIT) je druh imunoterapie alergických onemocnění, při kterém je pacient léčen zvyšujícími se dávkami alergenu za účelem navození imunologické tolerance. AIT nejen snižuje potřebu farmakoterapie a intenzitu symptomů, ale také redukuje alergickou reaktivitu jako takovou. Existuje aplikační forma sublinguální a subkutánní. Sublinguální podání je ekonomicky výhodnější, snižuje potřebu návštěv u lékaře. Na trh v České republice je v současnosti uváděna nová forma tabletové sublinguální léčby. Přípravek je indikován k léčbě alergie na travní pyly u dospělých, adolescentů a dětí starších 5 let věku. Léčba začíná přibližně 4 měsíce před začátkem pylové sezony a pokračuje po celou dobu jejího trvání.

Úvod

Alergenová imunoterapie (AIT) je důležitou součástí léčby alergických onemocnění vzniklých na podkladě alergické reakce I. typu (alergie zprostředkované protilátkami IgE). Je spolu s alergenovou eliminací jediným kauzálním terapeutickým i preventivním postupem. Spočívá v aplikaci nejprve vzestupných a potom udržovacích dávek alergenových extraktů. Tím vede k navození imunologické tolerance vůči alergenům, která se klinicky projeví snížením intenzity symptomů a poklesem spotřeby farmak užívaných k terapii. Imunomodulační vliv AIT zasahuje komplexně do celého řetězce alergické reakce, od prezentace antigenu přes zásah do dysbalance cytokinové produkce regulačních Th lymfocytů, Th0, Th1 a Th2, až po snížení počtu a aktivity efektorových buněk zánětu v cílových orgánech. Pouze subkutánní a sublinguální aplikační cesta je prokazatelně účinná. Účinnost AIT byla prokázána při léčbě alergie pylové, roztočové, plísňové, zvířecí a hmyzí (zde pouze u injekčních forem). Včasné zahájení léčby tlumí aktivitu nemoci, brání její progresi, vzniku komplikací i dalších projevů alergie [1–4].

Sublinguální forma podání je především u alergenů pylových a roztočových stejně účinná jako forma injekční, navíc je finančně výhodnější, protože ve srovnání s léčbou subkutánní nevyžaduje tak časté návštěvy u lékaře. V současné době zásobují náš trh sublinguálními léčebnými přípravky dva výrobci, a sice společnosti Stallergenes a ALK. V roce 2010 přichází do alergologické praxe v České republice nový typ této léčby, výrobek firmy Stallergenes, podjazyková tabletová forma pylové alergenové imunoterapie. Je prvním zástupcem této aplikační formy AIT na českém trhu.

Složení a léková forma přípravku

Každá sublinguální tableta obsahuje směs alergenových extraktů z následujících pěti druhů trav: srha laločnatá (Dactylis glomerata ), tomka vonná (Anthoxanthum odoratum), jílek vytrvalý (Lolium perenne), lipnice luční (Poa pratensis) a bojínek luční (Phleum pratense).

Přípravek nabízí vyvážený obsah hlavních a vedlejších alergenů, napodobuje tak přirozenou expozici a přirozené podmínky senzibilizace na pyl trav.

Existují tři druhy balení, jedno k léčbě úvodní a další dvě k léčbě udržovací. Úvodní léčba obsahuje 3 tablety 100 IR v malém blistru + 28 tablet 300 IR ve větším blistru. V balení určeném pro udržovací léčbu je jeden nebo tři blistry á 30 tablet 300 IR, kde IR znamená index reaktivity. Jednotka IR je definována jako míra alergenní účinnosti extraktu alergenů – extrakt alergenů obsahuje 100 IR/ml, jestliže při kožním prick testu s použitím lancety Stallerpoint® vznikne pupen o průměru 7 mm u 30 pacientů senzibilizovaných vůči tomuto alergenu.

Dávkovací schéma

Terapii přípravkem Oralair předepisuje a zahajuje lékař oboru alergologie a klinická imunologie, který má odpovídající zkušenosti s léčbou alergických onemocnění. Doporučuje se, aby pacient užil první tabletu pod dohledem lékaře a pacient byl potom po dobu 30 minut sledován. Tento postup umožní prodiskutovat případné nežádoucí účinky.

Léčba sestává z fáze úvodní (včetně třídenní fáze navyšování dávky) a udržovací.

Úvodní léčba odpovídá prvnímu měsíci terapie, kdy první den dostane pacient 1 tabletu á 100 IR, druhý den 2 tablety á 100 IR a od 3. dne až do 30. dne každodenně 1 tabletu á 300 IR. Od druhého měsíce následuje udržovací léčba jednou sublinguální tabletou přípravku Oralair 300 IR denně až do konce pylové sezony trav. Tableta se musí vložit pod jazyk, nechat zcela rozpustit (po dobu alespoň 1 min.) a pak spolknout. Doporučuje se užívat tablety ráno nalačno. Léčba by měla být zahájena přibližně 4 měsíce před očekávaným nástupem pylové sezony a má pokračovat po celé období květu trav.

Indikace a kontraindikace

Léčba preparátem Oralair je indikována u dospělých, dospívajících a dětí starších 5 let, pokud mají alergickou rýmu (rinokonjunktivitidu) způsobenou pyly trav a klinicky relevantní symptomy (tj. středně těžká až těžká intermitentní či jakákoliv forma perzistující alergické rinitidy s konjunktivitidou nebo bez ní). Alergie musí být potvrzena pozitivní reakcí v kožních testech, eventuálně i pozitivitou specifických protilátek IgE proti pylům trav. Pokud během první pylové sezony nedojde k relevantnímu zlepšení příznaků, není k pokračování v léčbě v dalších letech žádná indikace [5].

V případech chirurgického zákroku v ústní dutině, včetně extrakce zubů, je třeba léčbu přerušit na 7 dní, aby se umožnilo hojení v ústní dutině. Poté lze terapii znovu zahájit předchozí dávkou. Pokud by přerušení trvalo déle, doporučuje se při opětovném zahájení podat první tabletu á 300 IR za lékařského dohledu.

Kontraindikací léčby AIT je závažné nebo nestabilní astma (FEV₁< 70 % předpovídané hodnoty), závažná forma imunodeficience nebo autoimunitní choroba, maligní onemocnění (například karcinom), záněty v ústní dutině (například lichen planus, vředy v ústní dutině nebo orální mykóza), přecitlivělost na kteroukoliv pomocnou látku přípravku a současná léčba betablokátory [5].

Nežádoucí účinky

Protože jsou pacienti léčeni alergenovými extrakty, mohou zaznamenat lokální nebo zcela výjimečně i systémové alergické symptomy. Existuje možnost vzniku mírných až středně závažných místních alergických reakcí (např. pálení v místě aplikace, prosáknutí sliznice ústní nebo nepříjemný pocit v ústech). Padesát procent těchto reakcí nastává v iniciální fázi v průběhu prvních tří dní léčby, tedy v krátkém období navyšování dávky. Pokud pacient zaznamená závažné místní nežádoucí účinky, je třeba užít symptomatickou léčbu (například antihistaminiky). Ve velmi vzácných případech se mohou objevit i silnější alergické reakce (pocit otoku faryngu, obtížné polykání či dýchání a změny hlasu). V takových případech je nutno léčbu okamžitě přerušit a stav konzultovat s lékařem, který AIT přípravkem Oralair indikoval.

Interakce

V klinických studiích s přípravkem Oralair, kde byla povolena léčba alergických symptomů antihistaminiky nebo steroidy, nebyly hlášeny ani pozorovány žádné interakce. Nejsou k dispozici údaje o možných rizicích souběžné imunoterapie s dalšími alergeny. Také chybějí klinické zkušenosti se souběžnou vakcinací a léčbou přípravkem Oralair. Očkovat proti infekčním nemocem bez přerušení léčby lze po lékařském vyhodnocení celkového zdravotního stavu pacienta.

Vzhledem k přítomnosti laktózy by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, mezi něž patří intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce, neměli tento léčivý přípravek užívat [5].

Vztah léčby k těhotenství a kojení

Klinické údaje o podávání přípravku Oralair během těhotenství nejsou k dispozici. V průběhu gravidity se stejně jako u ostatních typů alergenové imunoterapie nedoporučuje zahajovat léčbu. Jestliže dojde během léčby k otěhotnění, lze v terapii pokračovat, pokud s tím žena souhlasí. O podávání přípravku během kojení nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Vliv na kojené dítě se neočekává. Nedoporučuje se zahajovat imunoterapii v průběhu kojení. Nicméně pokud je pacientka léčena AIT v době těhotenství i po porodu, může za pečlivého lékařského dohledu kojit.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po jednorázové dávce, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, lokální tolerance a embryofetálního vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studii juvenilní toxicity prováděné na potkanech, s denním dávkováním po dobu 10 týdnů, došlo při podávání nejvyšší dávky (300násobek maximální terapeutické humánní dávky) k signifikantnímu zkrácení APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) pouze u samců, ale nebyly zjištěny žádné klinické známky ani histopatologické nálezy [5].

Klinické studie

V porovnání se symptomatickou léčbou jsou experimentální podmínky studií zaměřených na alergenovou imunoterapii mnohem složitější. Pacienti jsou přijímáni do studií na základě své osobní zkušenosti s alergickými projevy v průběhu minulých sezon. Intenzita a délka pylové sezony se navíc každoročně liší, roli hraje i konkrétní prostředí. Doposud bylo uskutečněno několik studií prokazujících účinnost a bezpečnost alergenové imunoterapie sublinguálními tabletami. Jako průlomovou lze označit klinickou studii publikovanou v roce 2007 [6].
Jedná se o randomizovanou dvojitě zaslepenou studii kontrolovanou placebem, která byla uskutečněna v 10 zemích Evropy včetně České republiky. Zúčastnilo se jí 628 pacientů ve věku 18–45 let, kteří měli prokázánou alergii na pyly trav dle klinických symptomů, kožních testů a vyšetření specifických IgE protilátek. Studie měla celkem 4 ramena: jedno placebové, druhé s tabletami á 100 IR, třetí s tabletami á 300 IR, ve čtvrtém dostávali pacienti tablety á 500 IR (vždy směs pylových alergenů 5 trav). Léčba byla zahájena 4 měsíce před očekávaným nástupem pylové sezony trav a pokračovala během této sezony, v průměru po dobu 5 měsíců. Účinnost byla posouzena podle změn symptomového skóre rinokonjunktivitidy (tedy podle intenzity následujících potíží: kýchání, sekrece z nosu, svědění nosu, obstrukce nosní, svědění očí a sekrece z očí), viz graf 1, dále podle potřeby užití symptomatické léčby, dotazníku kvality života a změn hladin specifických IgG4 a specifických IgE protilátek Jednoznačný klinický efekt byl prokázán tam, kde byli nemocní léčeni tabletami á 300 IR a tabletami á 500 IR. Zde došlo k významnému snížení aktivity nemoci i k menší spotřebě farmak. Ve skupině placebové a tam, kde byly podávány tablety á 100 IR, nebylo prokázáno signifikantní zlepšení symptomů a užití záchranné léčby bylo vyšší. V průběhu studie stoupla hladina protilátek IgG4 2,7krát ve skupině 100 IR, 3,2krát ve skupině 300 IR a 3,7krát ve skupině 500 IR. Specifické IgE se nevýznamně zvýšilo ve všech léčebných skupinách. Ve skupině placebové nenastaly žádné změny.

Léčba byla pacienty dobře tolerována, přerušena byla pouze u 25 lidí. Nejčastějším vedlejším nepříznivým účinkem bylo pálení v ústech a podráždění faryngu. Studie prokázala, že léčba tabletami obsahujícími směs 5 trav o síle 300 IR je účinná a bezpečná. Užití tablet á 500 IR není účinnější a způsobuje vyšší výskyt vedlejších účinků, především ve smyslu lokální iritace ústní sliznice.

V roce 2009 pak byly publikovány výsledky další obdobně charakterizované multicentrické studie prováděné dle pravidel EBM (evidence based medicine, medicína založená na důkazech) u dětí. Skupině 278 pacientů ve věku 5 až 17 let s alergickou rinokonjunktivitidou způsobenou pyly trav byly obdobným způsobem jako ve výše uvedené studii podávány tablety s placebem, nebo o síle 300 IR. I zde byla ve srovnání s placebem prokázána účinnost a bezpečnost tabletové formy alergenové imunoterapie, viz graf 2 [7].
Zatím posledními publikovanými údaji jsou výsledky tříleté léčebné fáze dlouhodobé mezinárodní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie fáze III s celkovou délkou trvání 5 let. Jedná se o historicky první studii již od počátku zaměřenou na dlouhodobou léčbu a vyhodnocení přetrvávající účinnosti a bezpečnosti i po ukončení terapie. Klinické studie se zúčastnilo 633 pacientů ve věku 18 až 51 let s alergickou rinokonjunktivitidou vyvolanou pyly trav. Pacienti byli léčeni tabletou 300 IR ve 45 centrech a v celkem 10 zemích světa včetně České republiky. Primárním parametrem účinnosti bylo průměrné upravené skóre symptomů AASS (average adjusted symptom score), tedy skóre symptomů rinokonjunktivitidy zohledňující úlevovou léčbu, jejíž použití bylo v průběhu studie povoleno. Vyhodnocení po třech letech trvání studie přineslo velmi pozitivní výsledky. U skupiny pacientů léčených přípravkem Oralair čtyři měsíce před začátkem pylové sezony a v celém jejím průběhu došlo ke statisticky signifikantnímu snížení AASS ve srovnání s placebem o 27 % v prvním roce, o 43 % ve druhém roce, a dokonce o 48 % ve třetím roce léčby (hodnoty v mediánu). Nežádoucí účinky související s léčbou byly mírné až středně závažné a přechodné. Jejich počet se výrazně snížil ve druhém roce a zůstal nízký i ve třetím roce léčby. Studie bude nyní pokračovat další dva roky s cílem vyhodnotit přetrvávání účinnosti po ukončení léčby [8].

Závěr

Nová tabletová forma alergenové imunoterapie představuje významné rozšíření spektra přípravků užívaných k léčbě alergických onemocnění. Ve srovnání s aplikací injekční nebo kapkovou se konkrétně od této lékové formy očekává lepší compliance nemocných. A to nejen díky jednoduchému dávkovacímu schématu, ale i pro snazší aplikaci, jednoduchý způsob uchovávání a rychlou dostupnost v lékárně. Léčba probíhá jen po dobu několika měsíců v roce a její účinek je pozorován již v průběhu první pylové sezony, kdy je užívána. Účinnost a bezpečnost přípravku Oralair byla prokázána mezinárodními randomizovanými dvojitě zaslepenými a placebem kontrolovanými studiemi u téměř 2000 nemocných s alergickou rinokonjunktivitidou způsobenou pyly trav. Plně respektuje požadavky medicíny založené na důkazech (EBM). Díky své prokázané účinnosti, bezpečnosti a aplikační formě se preparát Oralair jistě stane pro indikované pacienty preferovanou volbou. Ve stadiu klinického zkoušení je nyní i tabletová forma s pyly břízy a také terapie roztočová.