Oxaprozin

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou nejčastějším prostředkem léčby akutní i chronické muskuloskeletální bolesti, zánětlivého i degenerativního puvodu. Oxaprozin je antirevmatikum, které má duální analgetický a antiflogistický účinek a další zajímavé farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti výhodné právě u onemocnění pohybového ústrojí (vysoká akumulace v synoviální tkáni, inhibice metaloproteináz, hypourikemický účinek aj.), které byly potvrzeny v experimentálních i klinických studiích. Oxaprozin patří do skupiny derivátu kyseliny propionové; jeho molekulární ligand je navázán až na C3 molekuly kyseliny propionové, takže na rozdíl od ostatních jejích derivátu zde nevzniká chirální centrum, které by podmiňovalo optickou izomerii.

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou nejčastějším prostředkem léčby akutní i chronické muskuloskeletální bolesti, zánětlivého i degenerativního puvodu. Oxaprozin je antirevmatikum, které má duální analgetický a antiflogistický účinek a další zajímavé farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti výhodné právě u onemocnění pohybového ústrojí (vysoká akumulace v synoviální tkáni, inhibice metaloproteináz, hypourikemický účinek aj.), které byly potvrzeny v experimentálních i klinických studiích. Oxaprozin patří do skupiny derivátu kyseliny propionové; jeho molekulární ligand je navázán až na

C3 molekuly kyseliny propionové, takže na rozdíl od ostatních jejích derivátu zde nevzniká chirální centrum, které by podmiňovalo optickou izomerii.

Mechanismus účinku

Analgetický a antiflogistický účinek

Oxaprozin má analgetický, antiflogistický a antipyretický účinek. Analgetický a antiflogistický účinek je z větší části pusoben, obdobně jako u ostatních NSA, inhibicí cyklooxygenáz; z hlediska selektivity ke COX se řadí oxaprozin k neselektivním inhibitorum. Oxaprozin má i potenciální anticytokinový účinek, in vitro inhibuje NF-kB, transkripční faktor ovlivňující expresi genu pro prozánětlivě pusobící cytokiny (TNF-a, IL-1b) [1]. Na analgetickém pusobení se podílí i inhibice anandamidhydrolázy, která odbourává anandamid, analgeticky pusobící endogenní kanabinoid. Inhibiční účinek na anandamidhydroxylázu je v porovnání s ostatními deriváty kyseliny propionové vyšší [2].

Inhibice metaloproteináz

V humánní synoviální tekutině dochází po perorálním podání oxaprozinu k výraznému snížení aktivity metaloproteináz, hlavních proteolytických enzymu zúčastněných na degradaci mezibuněčné hmoty chrupavky. Tento účinek nebyl u jiných NSA (ibuprofen, diclofenac) pozorován [3].

Hypourikemický účinek

Oxaprozin má dále hypourikemický (urikosurický) účinek v pruběhu akutního dnavého záchvatu, zvyšuje clearance kyseliny močové ledvinami [4].

Farmakokinetika

Po perorálním podání dochází k téměř úplné absorpci oxaprozinu, maximální plazmatické koncentrace se dosahuje za 3,9 Ī0,5 hodiny (tmax). Biologická dostupnost dosahuje 95 % a není ovlivňována potravou. Po absorpci dochází k vazbě na plazmatické bílkoviny (99,5 %); u dávek vyšších než 1 200 mg muže dojít k úplné saturaci bílkovin a zvyšování volné frakce léčiva. Oxaprozin má dlouhý biologický poločas eliminace (61 Ī4 hodiny), stabilního rovnovážného stavu je dosaženo za 4–7 dní [5]. Velmi významnou farmakokinetickou vlastností oxaprozinu je vysoký stupeň akumulace v synoviální tkáni (pěti- až desetinásobný) v porovnání s ostatními NSA [6]. Oxaprozin se metabolizuje v játrech ze 65 % oxidací, ze 35 % konjugací s kyselinou glukuronovou. Neprochází enterohepatálním oběhem. Vylučuje se z větší části ledvinami (65 %), přibližně třetina (35 %) je vylučována žlučí. K akumulaci i přes dlouhý biologický poločas eliminace díky duálnímu vylučování nedochází [5].

Klinické zkušenosti

Oxaprozin byl zkoušen u celého spektra revmatických onemocnění. U revmatoidní artritidy bylo provedeno celkem 25 klinických, dvojitě slepých studií, kontrolovaných ruznými referenčními NSA (ibuprofen, diclofenac, kyselina acetylsalicylová, piroxicam), ve kterých bylo léčeno celkem 1 152 pacientu oxaprozinem a 1 201 referenčními NSA. V metaanalýze těchto studií byl prokázán příznivý vliv na otoky, bolest a ranní ztuhlost. Klinická účinnost oxaprozinu byla ve srovnání s referenčními NSA lepší nebo srovnatelná [7].

Ve dvou klinických studiích byla hodnocena účinnost u ankylozující spondylitidy. Analgetický účinek oxaprozinu (1 200 mg) byl silnější než u diclofenacu (100 mg) [8]. Při srovnání oxaprozinu (1 200 mg) v šestiměsíční studii s indometacinem (50–200 mg) byla účinnost (úleva od bolesti, zlepšení hybnosti a ranní ztuhlosti) srovnatelná [9].

U osteoartrózy byla účinnost hodnocena celkem v 16 dvojitě slepých, komparativních studiích, v nichž bylo oxaprozinem léčeno celkem 1 157 pacientu a referenčními NSA (diclofenac, naproxen, nabumeton, piroxicam, kyselina acetylsalicylová) celkem 924 pacientu. Studie byly prováděny u pacientu s osteoartrózou kolenních a kyčelních kloubu. Klinická účinnost v metaanalýze těchto studií (zlepšení bolesti, ranní ztuhlosti, účinek terapie hodnocený pacientem) byla významně lepší na straně oxaprozinu [7].

V otevřené studii byl oxaprozinem léčen akutní dnavý záchvat u 50 pacientu (první dva dny v dávce 1 800 mg, dále 1 200 mg, celkem 8 dnu). Absolutní většina pacientu (84 %) udávala významné zlepšení do 24 hodin. Celkem 93 % pacientu udávalo zlepšení přetrvávající dalších 14 dní po ukončení léčby [10].

V klinické studii s ruznými formami mimokloubního revmatismu (akutní periartritidy, burzitidy, tendinitidy) bylo krátkodobě (7 dní) léčeno celkem 125 pacientu oxaprozinem, phenylbutazonem a placebem; účinnost obou NSA byla srovnatelná. Snášenlivost léčby byla u obou NSA dobrá [11].

Indikace

Akutní a chronická zánětlivá a degenerativní onemocnění pohybového ústrojí, včetně revmatoidní artritidy, osteoartrózy, ankylozující spondylitidy, akutní dnavé artritidy, akutních a chronických periartritid a dalších forem mimokloubního revmatismu.

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Snášenlivost léčby je dobrá, v porovnání s ostatními neselektivními NSA je frekvence nežádoucích účinku stejná nebo spíše nižší. Jejich spektrum je obdobné jako u ostatních NSA. Nejčastěji se jedná o zažívací obtíže a projevy NSA gastropatie. Frekvence zažívacích nežádoucích účinku v klinických studiích se pohybuje kolem 30 %, z čehož  terapii oxaprozinem byla připsána 4 % nežádoucích účinku. V metaanalýze klinických studií (celkem 1 696 léčených pacientu) se vyskytly žaludeční vředy u 1 % pacientu (z toho žaludeční 0,4 %, duodenální 0,6 %), krvácení do GIT u 0,3 %, perforace se nevyskytla. Závažné nežádoucí účinky (perforace, ulcerace, krvácení) se vyskytly celkem u 1,3 % léčených pacientu [12].

Méně časté jsou neurologické obtíže (bolesti hlavy, závratě apod.), kožní reakce. Renální nežádoucí účinky jsou vzácné. I přes dlouhý biologický poločas eliminace případ předávkování oxaprozinem nebyl dosud popsán.

Oxaprozin je kontraindikován, podobně jako ostatní NSA, u aktivní vředové choroby žaludku a duodena, u alergie na salicyláty nebo jiná NSA, v období těhotenství a laktace a u dětí mladších 16 let.

Dávkování

Oxaprozin se podává v jedné denní dávce. U zánětlivých revmatických onemocnění (revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida) se podává 1 200 mg, výjimečně při exacerbaci až 1 800 mg. U osteoartrózy stačí obvykle dávka nižší, 600–1 200 mg podle potřeby. U akutního dnavého záchvatu je možné podat dávky vyšší (1 800 mg denně rozděleně ve dvou dávkách – 1 200 a 600 mg) do ústupu klinické symptomatologie, a poté dávky redukovat.

U pacientu s renální insuficiencí, kdy je clearance kreatininu nižší než 0,5 ml/s a sérová hladina albuminu nižší než 35 g/l, se podává redukovaná dávka (300 mg denně nebo 600 mg každý druhý den). Pokud je hladina albuminu v normě, lze podávat 600 mg denně. Opatrnosti je třeba u starších jedincu a při současné terapii kumarinovými antikoagulancii, antiepileptiky a perorálními antidiabetiky, neboť kvuli vysoké afinitě NSA k plazmatickým bílkovinám mohou být tato léčiva z vazby na bílkoviny antirevmatiky vytěsňována, a muže se tak zvyšovat jejich účinnost. Oxaprozin je v čR registrován pod obchodním názvem Dayrun (Medicom International).

Závěr

Oxaprozin je antirevmatikum s dlouhým biologickým poločasem eliminace umožňujícím dávkování jednou denně. Jeho duální analgetický a antiflogistický účinek, schopnost vysoké akumulace v synoviální tkáni, inhibice metaloproteináz a hypourikemický účinek jsou zvláště výhodné u muskuloskeletálních onemocnění. Účinnost a bezpečnost oxaprozinu byly sledovány v celé řadě klinických studií u pacientu s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, osteoartrózou, dnavou artritidou a mimokloubním revmatismem. Oxaprozin je proto určen především k léčbě zánětlivých a degenerativních onemocnění pohybového ústrojí. Duální vylučování  prakticky vylučuje riziko akumulace, i přes dlouhý biologický poločas eliminace.

Literatura