Panitumumab

Panitumumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka blokující receptor pro epidermální růstový faktor, který je exprimován na mnoha typech nádorů. Tento přípravek patří do tzv. cílené léčby, a je proto, na rozdíl od standardně užívané chemoterapie, specifický svojí nižší toxicitou. Současně s hledáním nejvhodnějších onkologických indikací se pozornost zaměřuje i na prediktivní markery, které by tuto finančně relativně náročnou léčbu mohly významně zefektivnit.

Úvod

Panitumumab (ABX-EGF, Vectibix, firma Amgen) je přípravek cílené léčby ze skupiny extracelulárních inhibitorů receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR, epidermal growth factor receptor, HER1 neboli erbB-1). EGFR je jedním z rodiny transmembránových receptorů pro růstové faktory erbB/HER, kam dále patří HER2 (HER2/neu, erbB-2), HER3 (erbB-3) a HER4 (erbB-4) [1]. Jeho extracelulární doména je určena pro vazbu ligandu a intracelulární doména svojí tyrozinkinázovou aktivitou zprostředkovává přenos signálu do buňky. Nejčastějšími endogenními ligandy jsou EGF a TGF-a. Navázání ligandu na receptor způsobí jeho dimerizaci a autofosforylaci s následným přenosem signálu až do buněčného jádra, kde dochází k transkripci cílových genů. EGFR hraje klíčovou roli v kancerogenezi, jeho signální cesta způsobuje aktivaci buněčného dělení, inhibici apoptózy, angiogenezi, metastazování, ale i rezistenci na radioterapii, chemoterapii a hormonální léčbu. V EGFR signální cestě jsou kaskády intracelulárních přenašečů Ras/Raf/MAPK (aktivující proliferaci buněk), STAT3 a PI3K/Akt (ovlivňující přežívání buněk) [2]. EGFR se stal specifickým terčem cílené léčby nejen vzhledem ke svému významnému postavení v kancerogenezi, ale i kvůli prokázané overexpresi u mnoha typů nádorů (karcinomy hlavy a krku, kolorekta, plic, prsu, pankreatu, prostaty, ovarií, močového měchýře aj. [3]). Inhibitory EGFR lze rozdělit dle místa jejich vazby na intracelulární – nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázové domény, a extracelulární – monoklonální protilátky. Intracelulární inhibitory blokují signální cestu svojí vazbou na tyrozinkinázovou doménu EGFR. Monoklonální protilátky se váží na extracelulární doménu s vyšší afinitou než endogenní ligandy (kompetitivní inhibice) a způsobují internalizaci, tedy down regulaci receptoru. Na rozdíl od intracelulárních inhibitorů mají navíc schopnost aktivace na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) zaměřené proti nádorovým buňkám, na které jsou protilátky navázány. Tato odpověď je zprostředkována tzv. přirozenými zabíječi (NK, natural killer cells) [4]. U extracelulárních inhibitorů se tedy ve výsledku sčítá účinek přímé inhibice EGFR signální cesty s aktivací imunitního systému proti nádoru.

Generace antiEGFR monoklonálních protilátek

Historicky první generace zkoušených monoklonálních protilátek (mAbs) byla myší. K jejich využití v terapii nedošlo vzhledem k vysoké imunogenitě. Lidská reakce proti myším antigenům (HAMA, human anti-mouse antibody response [5]) probíhala pod obrazem alergické reakce až anafylaktického šoku. Vývoj druhé generace mAbs se proto zaměřil především na snížení jejich alergenního potenciálu. Takto vznikly tzv. chimérické protilátky, tedy rekombinantní IgG lidské–myší. Chimérické protilátky, mezi jejichž známé zástupce patří např. cetuximab, již obsahují pouze minoritní množství myších antigenů, čímž se dosáhlo významného snížení incidence alergických reakcí. Poslední, takřka neimunogenní generaci mAbs představují plně humanizované protilátky.

Panitumumab

Preklinické studie

Panitumumab je plně humanizovaná protilátka IgG2 neobsahující myší antigeny. Stejně jako jiné monoklonální protilátky se s vysokou afinitou váže na EGFR, čímž inhibuje klíčovou signální cestu nádorových buněk a zároveň indukuje imunitní odpověď (ADCC). In vitro bylo prokázáno, že panitumumab inhibuje proliferaci buněk lidského epidermálního karcinomu A431, buněčné linie karcinomu prsu MDA-468 [6] a dalších maligních nádorů: pankreatu BxPC-3, HS766T, prostaty PC-3, ledvin SK-RC-29, ovarií IGROVI či kolonu HT-29. Protinádorový účinek panitumumabu, podobně jako u jiných inhibitorů EGFR, může být zvýšen přidáním určitých chemoterapeutik.

Klinické studie

Panitumumab je určen pro intravenózní aplikaci v dávkování 6 mg/kg tělesné hmotnosti v jednohodinové infuzi podávané jedenkrát za 2 týdny. Farmakokinetické studie tohoto preparátu byly prováděny pouze u dospělé populace. Studie fáze I zahrnovaly pacienty s již předléčenými pokročilými EGFR exprimujícími karcinomy kolorekta, plic, prostaty, ledvin, pankreatu, jícnu aj. Bylo zjištěno, že panitumumab je dobře snášen, nevyžaduje premedikaci a mezi sledovanými solidními tumory má slibný efekt především v indikaci kolorektálních karcinomů [7]. Studie fáze II se proto zaměřily na vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti panitumumabu v monoterapii u pacientů s metastatickým karcinomem kolorekta (mCRC), u kterých selhala léčba standardní chemoterapií (5-fluorouracil, irinotekan, oxaliplatina). Při porovnání dosaženého léčebného efektu nebyly nalezeny rozdíly mezi nádory vysoce a nízce exprimujícími EGFR. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly kožní vyrážka, únava, nauzea/vomitus a pruritus [8–10]. Multicentrická randomizovaná studie fáze III zahrnovala 463 pacientů s EGFR exprimujícími mCRC, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí chemoterapii. Podmínkou zařazení do studie byla imunohistochemicky prokázaná pozitivita exprese EGFR minimálně 1+ v minimálně 1 % případů tumorových buněk (Dako EGFR pharmDx test – semikvantitativní detekce intenzity exprese EGFR). Celkem 463 pacientů bylo randomizováno do dvou ramen: 232 pacientů dostávalo pouze podpůrnou léčbu (BSC – best supportive care) a 231 pacientům byl k této léčbě přidán panitumumab v dávce 6 mg/kg, aplikovaný v infuzi každé 2 týdny. Kaplanova–Meierova analýza prokázala v rameni s panitumumabem signifikantní prodloužení období přežití bez příznaků onemocnění (PFS – progression free survival). Stabilizace onemocnění ve prospěch panitumumabu bylo dosaženo ve 28 % vs. 10 %, parciálních odpovědí bylo 8 % vs. 0 %. Tato studie prokázala 46% snížení progrese tumoru u EGFR pozitivních pacientů s kolorektálním karcinomem v metastatickém stadiu při léčbě panitumumabem v poměru k pacientům, kterým byla podána pouze podpůrná léčba. Při srovnání celkového přežití však nebyl mezi oběma rameny nalezen statisticky významný rozdíl. Kožní toxicita se objevila u 90 % nemocných léčených panitumumabem, u 14 % z nich byla těžkého stupně 3–4. Mezi ostatní udávané nežádoucí účinky patřily únava, bolesti břicha, nauzea, průjmy aj. [10].

Vedlejší účinky

V mnoha studiích s panitumumabem byla častá kožní, slizniční nebo oční toxicita. Pacientům se doporučuje nošení ochranných slunečních pomůcek, neboť sluneční záření může vyvolávat či zhoršovat výskyt kožních nežádoucích účinků panitumumabu. Přibližně u 90 % pacientů léčených monoterapií se objevuje kožní toxicita. Klinicky se nejčastěji jedná o akneiformní dermatitidu, rush, erytém, kožní exfoliaci, pruritus, suchost kůže, kožní fisury či paronychia. Těžké formy kožní toxicity jsou komplikovány infekcí s formací abscesů (s nutností incize, drenáže) či septickými stavy a mohou vést až k úmrtí pacienta. Oční toxicita se objevuje ve formě konjunktivitidy, oční hyperémie, zvýšené lakrimace či podráždění očí. Byly hlášeny i případy gastrointestinální toxicity jako stomatitida nebo orální mukozitida.

Infuzní toxicita při aplikaci panitumumabu zahrnuje události definované jako alergická reakce, anafylaktoidní reakce, febrilie, zimnice nebo dyspnoe a může vést až k úmrtí.

Plicní fibróza s následkem úmrtí byla zachycena u několika pacientů léčených panitumumabem. Z toho důvodu další studie vyloučily pacienty s anamnézou anebo s klinickým obrazem intersticiálního zánětu plic či plicní fibrózy.

Iontový deficit se projevuje ve formě hypomagnezémie, v některých případech bývá asociován i s hypokalcémií. Je proto doporučeno monitorovat ionty v séru během léčby i 8 týdnů po jejím ukončení a případné ztráty perorálně nebo parenterálně hradit.

Toxicita při léčbě kombinací panitumumabu s chemoterapeutiky

Zvýšená toxicita léčby byla zaznamenána při kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií (oxaliplatina/irinotekan). Další kombinací nedoporučovanou k aplikaci pro výskyt závažných toxických reakcí je podání s irinotekanem, bolusem 5-fluorouracilu a s leukovorinem (IFL).

Karcinogenita a mutagenita

Nebyly hlášeny žádné případy vzniku zhoubného onemocnění následkem léčby panitumumabem. Mutagenní potenciál nebyl zkoumán stejně jako vliv na mužskou fertilitu. Během léčby panitumumabem a 6 měsíců po jejím ukončení je indikována ochrana před početím, neboť IgG mohou procházet placentární bariérou do plodu. Protilátky procházejí i do mateřského mléka, proto je při léčbě panitumumabem a 2 měsíce po jejím ukončení kontraindikováno kojení.

Indikace

Panitumumab je v monoterapii určen k léčbě pacientů s metastazujícími kolorektálními karcinomy exprimujícími EGFR, u kterých selhala léčba chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan. Významným markerem rezistence pro klinickou praxi je aktivující mutace k-ras, více o prediktivních markerech pojednává následující kapitola.

Predikce účinnosti extracelulárních inhibitorů EGFR

Vzhledem k neustálé potřebě zvažování cost-effectiveness u inhibitorů EGFR se do budoucnosti ukazuje nutnost zavedení účelné predikce, která by pomohla odlišit respondéry od non-respondérů. Výzkum prediktivních markerů se zaměřuje především na úroveň genetických alterací v EGFR signální cestě. Obecně se jako marker pozitivní odpovědi jeví slibně amplifikace genu pro EGFR. Jako potenciální markery negativní odpovědi na extracelulární inhibitory jsou předmětem studií aktivující mutace přenašečů v EGFR signální cestě (mutace k-ras, STAT3 aj.), ztráta vazebného místa monoklonálních protilátek (EGFRvIII) či aktivace alternativních signálních cest, obcházejících EGFR (overexprese VEGF aj.). Pro zařazení do léčby panitumumabem v indikaci kolorektálních karcinomů je pro praxi závazná detekce pozitivity exprese EGFR (nezávisle na její intenzitě), podobně jako je tomu u cetuximabu, který je již v ČR registrován. Mnoho studií potvrdilo, že výška intenzity exprese EGFR není přímo úměrná pozitivitě terapeutické odpovědi na cílenou léčbu. Je třeba si uvědomit, že imunohistochemická detekce zde naráží na mnoho problémů. Především musíme počítat s určitým procentem falešně negativních výsledků, které bývají způsobeny nejen stářím vzorku, kdy po odběru dochází k postupné degradaci receptorů, ale i heterogenitou exprese EGFR u jednoho jedince v průběhu času a dokonce i sublokalizace v tumoru. Příkladem toho je častější nález pozitivity v periferních, tedy více aktivních partiích, zatímco centrum nádoru může mít expresi nižší nebo být dokonce EGFR negativní. V neposlední řadě mohou být výsledky ovlivněny také subjektivní chybou samotného hodnotícího patologa.

Mezi klinickými prediktivními markery u antiEGFR monoklonálních protilátek stojí za zmínku především korelace výskytu kožních nežádoucích účinků s pozitivní terapeutickou odpovědí a lepší účinnost u nekuřáků. V této souvislosti je třeba poznamenat, že s abúzem nikotinu koreluje výskyt mutace k-ras, která již byla výše popisována jako marker rezistence.

Závěr

Účinek panitumumabu je sledován u tumorů exprimujících receptory pro epidermální růstový faktor, panitumumab prokázal účinnost v monoterapii a také v kombinaci s chemoterapií i radioterapií. Je určen pro léčbu nemocných s metastatickými kolorektálními karcinomy s progresí po předchozí chemoterapii, v této indikaci bylo prokázáno prodloužení období bez progrese onemocnění. Z dalších potenciálních cílových oblastí stojí za zmínku například lokálně pokročilé spinocelulární karcinomy hlavy a krku nebo nemalobuněčné karcinomy plic. U panitumumabu však bude třeba ještě mnoha dalších studií nejen k nalezení vhodných indikací, ale podobně jako u jiných přípravků cílené léčby i k nalezení molekulárně-genetických markerů pro výběr vhodných pacientů.