Pásový opar a nové možnosti prevence

Herpes zoster je relativně časté virové kožní infekční onemocnění postihující zejména osoby starší 60 let. Velký význam má výskyt řady možných komplikací onemocnění, které mohou významným způsobem ovlivnit kvalitu života postižených. Jednou z nejčastějších jsou postherpetické neuralgie. Onemocnění pásovým oparem lze dnes předcházet očkováním. Vakcinace je schválena k prevenci herpes zoster a postherpetických neuralgií u osob starších 50 let. Dosud jediná registrovaná živá oslabená vakcína je od dubna 2014 již také dostupná v České republice. Očkování proti pásovému oparu je součástí českého očkovacího kalendáře pro dospělé, jako doporučené nehrazené očkování. Vakcína má však některé své limitace, proto pokračuje vývoj nových subjednotkových rekombinantních vakcín s vyšší imunogenitou, účinností a menšími indikačními omezeními.

Charakteristika onemocnění

Pásový opar – herpes zoster – je virové akutní kožní infekční onemocnění. Základními klinickými projevy pásového oparu jsou kožní vezikulózní exantém a bolestivost. Původcem onemocnění je lidský herpetický virus varicella-zoster virus (VZV), který patří do skupiny DNA virů. Je příčinou dvou klinicky odlišných onemocnění – varicely (plané neštovice) a herpes zoster (pásový opar) [1].

Varicela je obrazem primoinfekce, která proběhne většinou v dětském věku a k nákaze dochází přímým přenosem od osoby s kožním nálezem nebo také vzdušnou či transplacentární cestou. Prodělání varicely (primoinfekce) je předpokladem vzniku pásového oparu. Po primární infekci dojde k navození latence, kdy virus přežívá v senzorických gangliích spinálních nebo kraniálních nervů. Buněčná imunitní odpověď navozená po primoinfekci varicelou dlouhodobě přetrvává a brání novému vzniku varicely nebo rozvoji pásového oparu. Při poklesu buněčné imunity, nejčastěji s rostoucím věkem v rámci tzv. imunosenescence (pokles výkonnosti imunitního systému), pak může dojít k reaktivaci VZV [2]. Příčinou reaktivace je podnět endogenního nebo exogenního charakteru s následným rozvojem pásového oparu. Po reaktivaci se VZV šíří centrifugálně po nervových zakončeních a vyvolává herpetickou erupci na kůži v příslušném dermatomu. Na trupu je obvykle zasažena hrudní nebo bederní krajina a v oblasti hlavových nervů oblast inervovaná trojklanným nervem. Pásový opar se nejčastěji objevuje v těch dermatomech, kde byl v minulosti nejintenzivnější exantém varicely.

Onemocnění pásovým oparem se na rozdíl od varicely z člověka na člověka nepřenáší. VZV však může být přenesen na vnímavé jedince, kteří s ním nebyli nikdy v kontaktu. U nich může dojít k rozvoji primoinfekce – planých neštovic. Opakovaný kontakt dospělých osob s varicelou nebo s pásovým oparem, např. pobyt s dětmi či nemocnými v rámci rodiny, může vést k prodloužení protekce proti herpes zoster [3]. V procesu reaktivace hraje velmi důležitou roli věk pacienta. Celoživotní riziko vzniku pásového oparu u lidí s předchozí infekcí VZV je 10–30 %. Odhaduje se, že u pacientů ve věku nad 50 let existuje pak více než 60% pravděpodobnost vzniku herpes zoster [4]. Okolo osmdesátého roku života je pravděpodobnost výskytu herpes zoster třikrát vyšší než ve skupině pacientů ve věku 60 let. Toto navýšení je připisováno faktu přirozeně slábnoucí buněčné imunity v důsledku věku.

Mezi dosud známé spouštěcí mechanismy patří stavy imunosuprese vzniklé na podkladě chorob typu HIV, tuberkulóza, nádorová onemocnění (Hodgkinův lymfom, leukemie apod.) nebo iatrogenně navozené stavy vyvolané působením cytostatik, kortikosteroidů, radioterapií, UV zářením a stresem. U pacientů s těmito problémy je udávána zhruba 50% pravděpodobnost propuknutí herpes zoster [5]. Do skupiny faktorů ovlivňujících nástup herpes zoster jsou dále řazeny poúrazové stavy, poruchy výživy a nadměrná únava. Proto nejrizikovější skupinou osob pro onemocnění pásovým oparem jsou lidé starší 50 let a imunokompromitovaní pacienti.Při klinické manifestaci obvykle výsevu kožních puchýřků předchází bolest a dysestezie v místě inervace nervem, po kterém se herpes zoster šíří. Mezi typické oblasti těla, jež bývají postiženy, patří obličej, šíje, krk a laterální části hrudníku. Vyrážka obvykle mizí po dvou až třech týdnech.

Herpes zoster je zpravidla provázen bolestivostí různé intenzity. Akutní bolestivost se objevuje před kožními výsevy a v jejich průběhu, chronické bolesti se vyskytují po odhojení kožních změn. Termínem postherpetická neuralgie (PHN) je označována přetrvávající bolest po určitém časově definovaném intervalu. Jsou popsány případy, kdy bolest přetrvávala i několik let po odeznění kožních příznaků. Na druhou stranu velmi výjimečné jsou případy bolestivosti bez přítomnosti kožních lézí, tzv. zoster sine herpete.Akutní bolesti se objevují před vznikajícími kožními změnami nebo v jejich průběhu. Nejčastěji jsou popisovány jako bolesti ostrého nebo bodavého charakteru a udává je 60–90 % nemocných [6]. Většina pacientů udává střední až silné akutní bolesti s trváním až do jednoho měsíce od začátku klinické manifestace. Příčinou těchto bolestí je akutní ganglionitida s fokální nekrózou a degenerací motorických a senzorických nervových kořenů. Akutní bolesti jsou nejsilnější v období rozvoje exantému, s postupným hojením kožních lézí postupně ustupují.

PHN se většinou objevují během kožního výsevu, ale mohou se objevit až po zhojení kožních lézí. Charakterem se jedná většinou o pálící typ bolestí. Definice PHN se u různých autorů liší. Nejčastěji jsou specifikovány přítomností bolesti přetrvávající 3–6 měsíců nebo déle po akutním stadiu onemocnění. Incidence PHN kolísá v závislosti na definici. PHN se objevují nejčastěji u starších jedinců (věk ≥ 50 let), u osob starších 70 let postihují až 25–50 % nemocných [7]. Trvání bolestí není ovlivněno pohlavím či rasou, i když jsou v kategorii pacientů starších 50 let intenzivnější a zřetelně časově prodloužené u žen. Dlouhotrvající bolesti mohou významně ovlivňovat kvalitu života nemocných. Může docházet k poruchám spánku, nálady, ke snížené pracovní výkonnosti a k psychickým potížím.

Herpes zoster může být spojen s výskytem řady komplikací, které mohou mít různou manifestaci v závislosti na věku nemocného, stavu imunitního systému, lokalizaci kožních lézí apod. Mezi nejčastěji zaznamenávané komplikace patří bakteriální superinfekce kožních lézí, neurologické komplikace (vedle PHN například paréza lícního nervu, meningoencefalitida, myelitida, ložiskové nebo difuzní postižení mozku spojené s vaskulitidami), postižení zraku (otoky, ptóza a okrajové ulcerace víček, konjunktivitida, intersticiální keratitida, skleritida, iridocyklitida, uveitida, chorionretinitida, sekundární glaukom atd.), postižení sluchu (zhoršení sluchu, závratě, tinnitus), viscerální komplikace (pneumonie, enterokolitida, myokarditida, pankreatitida) a generalizovaný herpes zoster [8].

Epidemiologie

Pásový opar je onemocnění objevující se sporadicky na celém světě. Na rozdíl od planých neštovic nevykazuje sezonní závislost a nevznikají epidemie. K jeho vzniku může dojít v různém časovém odstupu od primoinfekce VZV. Více než 90 % dospělých vykazuje sérologické známky předchozí infekce VZV. Toto potvrzují i data ze sérologického přehledu, který byl v České republice proveden roku 1996. Výsledky uvádějí s věkem se zvyšující promořenost VZV, která již u 5–10letých dětí dosahuje 70–80 % a ve vyšších věkových skupinách až 90–98 % [9]. Stejně jako v jiných zemích, nebyly nalezeny rozdíly v promořenosti mužů a žen. Všechny osoby, které se v minulosti setkaly s VZV a prodělaly třeba i inaparentní infekci, jsou během života ohroženy rizikem vzniku herpes zoster. U 10–30 % séropozitivních osob dojde v průběhu života k reaktivaci latentní nákazy a k rozvoji onemocnění pásovým oparem.

Výskyt pásového oparu není vázán pouze na jednu specifickou věkovou kategorii. Může postihnout jedince každého věku. U dětí se však vyskytuje vzácně, incidence je ve srovnání se starší populací velice nízká. S věkem však dochází k postupnému nárůstu incidence, který začíná po 50. roce života, s vrcholem v nejvyšších věkových kategoriích u osob starších než 60–70 let. Více než polovina postižených bývá starší 60 let.V počtu případů herpes zoster v České republice dochází za posledních třicet let k mírnému nárůstu. Daleko více stoupá počet komplikací, zejména neurologických, jako jsou PHN. Podle informačního systému EPIDAT u nás v průměru ročně onemocní více než 6000 osob (data za období 1978–2013). Roční incidence se v letech 1978–2013 pohybovala od 4494 případů (43,9 případu/100 000 obyvatel) v roce 1978 do 6894 případů (67,6/100 000) v roce 2002 (graf 1).

Incidence u žen je dlouhodobě 1,4krát vyšší než u mužů. V letech 1982–2013 byla průměrná roční incidence u žen 68,5/100 000, u mužů pouze 51,4/100 000. I data z České republiky potvrzují výrazně vyšší riziko vzniku pásového oparu u starších osob. Nejpostiženější věkovou kategorií jsou osoby starší 80 let, následovány kategorií 70–80 let a třetí nejohroženější skupinou jsou lidé ve věku 60–70 let.

V roce 2011 byl u nás vrchol incidence popsán u osob starších 75 let (175,3/100 000), přičemž průměrná incidence bez ohledu na věk byla 60,5 případu/100 000 osob (graf 2). Zlomový věk pro nárůst incidence onemocnění představuje již věková kategorie 45–49 let.

Ve věkové kategorii nad 50 let je již incidence větší než průměrná roční incidence bez ohledu na věk. Prodělaný herpes zoster vede k opětovnému posílení buněčné imunity, proto je u imunokompetentních osob opakování nemoci spíše vzácné. Přesto se může vyskytnout až u 6 % osob do osmi let po první epizodě, mezi imunosuprimovanými až u 12 % osob [10].

Možnosti prevence –současná vakcína

Vzhledem k tomu, že vzniku onemocnění pásovým oparem předchází onemocnění planými neštovicemi, je v porovnání s jinými infekčními onemocněními prevence limitována a má své omezené možnosti. Prakticky každý, kdo v minulosti onemocněl varicelou, může v budoucnu onemocnět pásovým oparem. Proto jednou z možností prevence je očkování proti planým neštovicím v dětství, díky němuž člověk neprodělá varicelu v dětském věku. Do dnešního dne ovšem neexistují přesvědčivé důkazy o tom, že takto očkovaný člověk v dospělosti neonemocní pásovým oparem. Vzhledem k tomu, že vakcína proti varicele je živá atenuovaná očkovací látka, diskutuje se o možnosti přežívání vakcinálního viru v dorzálních gangliích očkovaného člověka s následnou reaktivací a schopností vyvolat pásový opar. Pokud by k tomu ale došlo, předpokládá se, že průběh onemocnění by byl mírný s minimálním rizikem vzniku komplikací. Druhou možností prevence je očkování vakcínou proti pásovému oparu. Základním principem očkování v případě pásového oparu je posílení klesající specifické buněčné imunity proti VZV tak, aby nedošlo k reaktivaci latentní infekce VZV. Hlavním cílem očkování je prevence vzniku pásového oparu u starších dospělých, a to jak u imunokompetentních osob, tak u imunosuprimovaných pacientů. Dalším cílem očkování je prevence vzniku PHN. Možnost očkování je u nás prakticky dostupná teprve od dubna 2014 – očkuje se jedinou vakcínou, která má ale své určité limitace.

I přes to, že vývoj vakcín proti pásovému oparu trvá již desítky let, byla dosud zaregistrována pouze jediná vakcína, v roce 2006, Zostavax. Jedná se o živou atenuovanou vakcínu, která obsahuje oslabený varicella-zoster virus (Oka/Merck) pomnožený v lidských diploidních (MRC-5) buňkách (tab. 1). Účinnost této vakcíny klesá s věkem. Nejúčinnější je u osob ve věku do 60 let. Ve studiích, které hodnotily účinnost vakcíny Zostavax, dosáhla účinnost protekce proti vzniku herpes zoster 69,8 % u osob ve věku 50–59 let, 51 % u osob šedesátiletých a starších a 38 % u osob ve věku 70 let a více [11, 4]. Vakcína rovněž snižuje incidenci PHN o 67 %. Vakcína byla v Evropě včetně České republiky dlouho pouze registrovaná, bohužel z rozhodnutí výrobce se na náš trh do dubna 2014 nedovážela.

Zostavax je vakcína skladovaná v podobě lyofilizovaného prášku při teplotě 2–8 °C. Vakcína je po rekonstituci (jedna dávka o objemu 0,65 ml) připravena k subkutánní aplikaci do deltového svalu. Je určena pro osoby ve věku od 50 let k prevenci herpes zoster a PHN [12]. Její použití u dětí a dospívajících je zakázáno. Vakcinační schéma je jednodávkové. Údaje o délce ochrany a nutnosti přeočkování nejsou k dispozici. Vakcína nemá terapeutický účinek, proto se neaplikuje v době výskytu herpes zoster nebo postherpetických neuralgií.

Údaje o možné koadministraci s jinými vakcínami jsou limitované. Je prokázána pouze možnost simultánní aplikace (současné očkování v jeden den) s vakcínou proti chřipce. Naopak se nedoporučuje simultánní aplikace s polysacharidovou vakcínou proti pneumokokům, která snižuje imunitní odpověď na Zostavax. Vzhledem k tomu, že se jedná o živou vakcínu, je její podání kontraindikováno nejenom u osob s akutním horečnatým onemocněním a osob s alergií na některou ze součástí vakcíny (např. na neomycin), ale také u pacientů s primárními či získanými stavy imunodeficience, včetně pacientů s HIV/AIDS, pacientů s imunosupresivní léčbou a pacientů s akutní neléčenou tuberkulózou. Vakcína není určena těhotným ženám a jeden měsíc po očkování by se žena měla vyvarovat otěhotnění. Vzácně může dojít k přenosu viru obsaženého ve vakcíně z očkovaných jedinců na vnímavé jedince, s nimiž očkovaní přijdou do styku (např. malé děti vnímavé k infekci VZV). Obecně je proto třeba při očkování toto možné riziko přenosu zvážit.

Očkování proti pásovému oparu je součástí českého očkovacího kalendáře pro dospělé a je doporučeno všem osobám ve věku od 50 let [13]. V některých zemích doporučují očkování až od věku 60 let. Zavedení vakcinace osob ve věku 60 let a více se ve studiích posuzujících nákladovou efektivitu ukázalo jako nejvýhodnější [14–16]. Nicméně vzhledem ke klesající účinnosti očkování s věkem, kdy od věku 80 let je tato živá vakcína prakticky neúčinná, je vhodné zahájit očkování co nejdříve. V současnosti je očkování vakcínou Zostavax zařazeno v kategorii doporučených, nehrazených očkování. Nákupní cena vakcíny se pohybuje v rozmezí 2500–2600 Kč,pro pacienta pak očkování vyjde na 2700 Kč až 3500 Kč, podle ceny, kterou za aplikaci stanoví lékař. Některé zdravotní pojišťovny již dnes přispívají na toto očkování částkou 500–1500 Kč. V případě nehrazeného doporučeného očkování vyvstává otázka, jaký bude zájem a jaká bude proočkovanost. Lze očekávat, že nárůst proočkovanosti bude pomalý, podobně jako v USA, kde v roce zavedení vakcinace do očkovacího kalendáře (2007) dosáhla proočkovanost kolem 5 % a v roce 2011 pak 21,7 %, přičemž nejvyšší proočkovanost byla zaznamenána ve věkové kategorii 65–74 let a u žen [17].

Budoucnost očkování proti herpes zoster

Vakcinace proti pásovému oparu je doporučena zejména osobám ve zvýšeném riziku vzniku a závažnějšího průběhu pásového oparu. Do této kategorie patří starší osoby a imunosuprimovaní pacienti. Právě v těchto kategoriích má však využití živé vakcíny své limitace. Použití živé vakcíny je u imunosuprimovaných pacientů kontraindikováno a účinnost u starých osob je omezená. Proto je v současnosti kladen důraz na vývoj nových neživých subjednotkových rekombinantních vakcín s účinnými adjuvancii, jež by měly vyšší imunogenitu, účinnost a menší indikační omezení než živé oslabené vakcíny. Mezi nadějné patří kandidátní vakcína VZV s glykoproteinem E, který je povrchovým antigenem virionu VZV a buněk napadených infekcí VZV a je cílem anti-VZV CD4+ humorální a T-buněčné imunitní odpovědi. Ve vakcíně je použit lipozomální adjuvantní systém obsahující monofosforyl lipid A a saponin QS-21. V klinické studii tato vakcína prokázala vysokou humorální i buněčnou odpověď ve všech věkových skupinách očkovaných osob ve věku od 50 let, včetně osob starších 80 let, po intramuskulární aplikaci dvou dávek vakcíny s odstupem dvou měsíců [18, 19].

Závěr

Onemocnění pásovým oparem je známo více než 2000 let a jeho vztah k infekci varicelou více než 120 let. Přesto první výzkumy s očkovací látkou probíhaly až v letech 1999–2005. Od roku 2006 je zaregistrována a od letošního roku již také dostupná jediná živá vakcína, která je určena k prevenci pásového oparu a postherpetických neuralgií u osob ve věku 50 let a starších. Účinnost vakcinace je nejvyšší do věku 70 let, kdy u osob starších 80 let je vakcína již prakticky neúčinná. Základními cíli vakcinace je snížení výskytu herpes zoster, snížení výskytu bolesti, zejména postherpetických neuralgií. Právě akutní nebo chronická bolest provázející toto onemocnění, která je srovnatelná s bolestí při akutním infarktu myokardu nebo při srdečním selhávání, významně snižuje kvalitu života starších dospělých a vede k častým depresím.

Význam očkování proti pásovému oparu bude do budoucna jenom stoupat. Očekává se nárůst rizik vzniku tohoto onemocnění, jako je stárnutí populace a přibývání počtu starších osob s  věkem oslabenou imunitou, dále lze očekávat zvyšování počtu chronicky nemocných a imunosuprimovaných pacientů v souvislosti s nárůstem počtu transplantací, onkologicky nemocných nebo HIV pozitivních. Proto se jeví jako nezbytné pokračování ve výzkumu nových rekombinantních vakcín, které by byly účinné i ve vysokém věku a postrádaly by kontraindikace pro imunosuprimované pacienty. Nové kandidátní vakcíny tohoto typu již dospěly do posledních fází klinického hodnocení a v horizontu 2–3 let se můžeme dočkat dalšího rozšíření prevence tohoto závažného, kvalitu života významně ovlivňujícího onemocnění.