Periferní antagonisté opioidu – odstranění bolesti s redukcí nežádoucích účinku

Opioidy dosud zastávají duležité místo v managementu bolesti v perioperační péči. V posledních 20 letech jsme získali řadu poznatku o molekulárních mechanismech účinku opioidu a naklonovali opioidní receptory m, d a k. Opioidní receptory jsou široce distribuovány v CNS a v gastrointestinálním traktu. Opioidy mají celou řadu nežádoucích účinku, jako jsou např. deprese respirace, rigidita hrudníku, suprese kašlacího reflexu, nauzea a zvracení, retence moči, dysforie, vznik fyzické a psychické závislosti. Právě nauzea a zvracení, zpomalené vyprázdnění žaludku a snížení motility střeva s úpornou zácpou často limitují použití opioidu. Opioidy indukovaná zácpa je často refrakterní na použití běžných laxancií a muže ztěžovat použití opioidu u karcinomatózních pacientu. Opioidy ovlivňují činnost gastrointestinálního systému centrálním vlivem na vegetativní nervový systém i periferním účinkem na gastrointestinální motilitu, a tím na rychlost pruchodu potravy střevem – tzv. tranzitní čas (time). Při chronickém podávání opioidu se postupně vyvíjejí tolerance na analgezii i respiračně depresivní účinek, ale nikoliv na zácpu. Kromě toho nežádoucí účinky mohou přetrvávat, i když analgetický účinek již není přítomen.

Opioidy dosud zastávají duležité místo v managementu bolesti v perioperační péči.

V posledních 20 letech jsme získali řadu poznatku o molekulárních mechanismech účinku opioidu a naklonovali opioidní receptory m, d a k. Opioidní receptory jsou široce distribuovány v CNS a v gastrointestinálním traktu. Opioidy mají celou řadu nežádoucích účinku, jako jsou např. deprese respirace, rigidita hrudníku, suprese kašlacího reflexu, nauzea a zvracení, retence moči, dysforie, vznik fyzické a psychické závislosti.

Právě nauzea a zvracení, zpomalené vyprázdnění žaludku a snížení motility střeva s úpornou zácpou často limitují použití opioidu. Opioidy indukovaná zácpa je často refrakterní na použití běžných laxancií a muže ztěžovat použití opioidu u karcinomatózních pacientu. Opioidy ovlivňují činnost gastrointestinálního systému centrálním vlivem na vegetativní nervový systém i periferním účinkem na gastrointestinální motilitu, a tím na rychlost pruchodu potravy střevem – tzv. tranzitní čas (time). Při chronickém podávání opioidu se postupně vyvíjejí tolerance na analgezii i respiračně depresivní účinek, ale nikoliv na zácpu. Kromě toho nežádoucí účinky mohou přetrvávat, i když analgetický účinek již není přítomen.

V současné době máme k dispozici celou řadu faktu, které poukazují na negativní účinky opioidu v pooperační péči chirurgických pacientu. Vznik ileu po chirurgických výkonech muže být negativně ovlivněn endogenními i exogenními opioidy. Proto stále častěji používáme tzv. multimodální analgezii, kdy podáváme více analgetik s ruzným mechanismem účinku, což vede k redukci jejich dávkování, a tím i k výskytu nežádoucích účinku. Další cestou je také epidurální aplikace analgetik.

Periferní antagonisté opioidu byly syntetizovány, aby antagonizovaly periferní účinky opioidu, zatímco zustává zachována centrálně zprostředkovaná analgezie. V současné době byla syntetizována dvě farmaka, která jsou ve stadiu klinického zkoušení a která by se mohla uplatnit v anesteziologii a při léčbě bolesti. Prvním farmakem je methylnaltrexon, druhým alvimopan.

 Specifičtí periferní antagonisté opioidu nám dovolují rozlišit mezi periferními a centrálními nežádoucími účinky opioidu. U více než 50 % pacientu se setkáváme při léčbě chronické bolesti s úpornou zácpou, která špatně reaguje na laxancia.

Ačkoliv opioidy jsou používány více než 4 000 let a byly po desetiletí podrobeny intenzivnímu výzkumu, teprve syntéza specifických periferních antagonistu opioidu dovoluje výzkumníkum a lékařum rozeznat mezi periferními a centrálními nežádoucími účinky opioidu. Právě jedním z nejduležitějších perioperačních nežádoucích účinku opioidu je indukce dysfunkce střeva, která se projevuje zácpou, nafouknutím a snížením střevní motility.

Zácpa je limitujícím faktorem při léčení chronické bolesti. Pacienti často preferují bolest před těžkou zácpou indukovanou opioidy.

Nauzea a zvracení jsou dobře známými nežádoucími účinky opioidu, které mají periferní a centrální komponentu. Opioidy podané v nízkých dávkách intraventrikulárně potlačují zvracení. Naproti tomu opioidy podané intravenózně často zpusobují zvracení. Vysvětlení této dichotomie spočívá v tom, že opioidy prostupují tzv. hematoencefalickou bariérou. Studie s periferními antagonisty opioidu ukázaly redukci nauzey a zvracení. Pravděpodobně jsou při tom ovlivněny neuronální okruhy enterálního systému a jejich spojení s mozkem.

Protože se domníváme, že účinky opioidu na střevo jsou zprostředkovány hlavně periferně, zaměřovaly se počáteční pokusy separovat analgezii od nežádoucích účinku opioidu na perorální aplikaci nízkých dávek terciární sloučeniny – specifického antagonisty opioidu naloxonu. Naloxon se zdál být vhodným kandidátem k antagonizování opioidy indukované zácpy, protože pouze 2 % se dostávají do cirkulace v tzv. first pass metabolismu).

V několika pilotních pokusech naloxon antagonizoval úspěšně konstipační účinek opioidu. Avšak protože terciární opioidní antagonisté prostupují hematoencefalickou bariérou, došlo také k ovlivnění analgezie. Nebylo možno vytitrovat vhodnou dávku naloxonu. Naopak se ukázalo, že jedinými vhodnými kandidáty pro léčení inhibice střevní peristaltiky jsou periferní opioidní antagonisté.

 Methylnaltrexon je kvarterní derivát opioidního antagonisty naltrexonu. Byl syntetizován Goldbergem pro léčení karcinomatózních pacientu, u kterých opioidy vyvolávaly těžkou zácpu. Změnou molekuly opioidu antagonisty dosáhl Goldberg toho, že tento antagonista nebyl schopen prostoupit hematoencefalickou bariérou. Tím zustala zachována centrální analgezie navozená opioidy. Periferní účinky methylnaltrexonu mužeme prokázat v klasickém pokusu na střevním segmentu morčete, který se nachází ve vodní lázni s morfinem. V tomto pokusu prokázal methylnaltrexon jednu třetinu účinnosti naloxonu při antagonizování morfinem indukované inhibice kontraktility. Celkově 97 % účinku morfinu na střevo mohlo být antagonizováno při podání methylnaltrexonu.

V pilotních studiích u dobrovolníku vedlo podání malých dávek morfinu (pouze 3–5 mg) k snížení činnosti gastrointestinálního traktu (měřeno orálně-cekálním tranzitním časem) o 50 %. Když dobrovolníci dostali methylnaltrexon v dávce 0,4 mg/kg i.v., opioidy indukované změny v motilitě střeva byly skoro úplně antagonizovány. Duležité bylo, že tlakový a chladový test ukázaly, že morfinová analgezie nebyla methylnaltrexonem ovlivněna.

Složitější je situace u osob závislých na opioidech.V dvojitě slepé randomizované studii u 22 subjektu, kteří dostávali chronicky methadon při léčení závislosti na opioidech, byl podáván methylnaltrexon. Za normálních podmínek měli pacienti léčení methadonem stolici 1–2x za týden a měli významně prodloužený orálně-cekální tranzit. Ten byl účinkem methylnaltrexonu normalizován a žádný z účastníku neměl abstinenční psychické nebo fyzické příznaky. Chroničtí poživači opia byli 3x senzitivnější k methylnaltrexonu než naivní dobrovolníci. Podobné účinky byly zaznamenány také při perorální aplikaci methylnaltrexonu při antagonizování hypomotility střeva. Maximální účinek byl zaznamenán za 5 hodin po aplikaci. Nejrychlejší účinek je samozřejmě po i.v. aplikaci, po perorálním podání dochází k nástupu účinku za několik hodin. Po s.c. aplikaci se zrychlí orálně-cekálně-tranzitní čas již během 15 min.

Alvimopan (ADL 8 – 2698) je dalším periferním antagonistou opioidu. Je to polární sloučenina, která má velkou molekulovou hmotnost. Neprostupuje proto hematoencefalickou bariérou. Účinkem alvimopanu je opět antagonizováno morfiem indukované snížení motility gastrointestinálního traktu. Dochází ke zkrácení orálně-cekálně-tranzitního času. Bylo to prokázáno v klinické studii u dobrovolníku, kterým byl podán alvimopan v dávce 4 mg per os. Opět, na rozdíl od naloxonu, neantagonizuje tento periferní antagonista opioidu centrální účinky morfinu – analgezii i miózu. Účinky a bezpečnost alvimopanu prokázalo také několik studií na pacientech, kteří dostávali opioidy pro chronickou bolest nebo methadon při odvykání od opiátu. Všichni tito pacienti měli výraznou zácpu. Alvimopan perorálně v dávce 0,5 mg spolehlivě antagonizoval konstipační účinek opioidu během 12 hodin po aplikaci. U žádného z pacientu nebyly zjištěny odvykací příznaky nebo antagonizace analgezie.

 Alvimopan má také význam v prevenci pooperačního ileu. V dvojitě slepé studii u 79 pacientu, kteří se podrobili chirurgickému nebo gynekologickému výkonu, byl v první skupině podán alvimopan (1 nebo 6 mg) 2 hodiny před operačním výkonem a 2x denně v pooperačním období, maximálně 7 dní. Druhá skupina pacientu dostávala placebo. Všichni pacienti dostávali morfin nebo pethidin v pacientem kontrolované analgezii (PCA). Denní dávka činila pruměrně 70–71,3 mg ekvivalentu morfinu. U pacientu, kteří dostávali 6 mg alvimopanu denně, byl zkrácen pruměrný čas objevení se peristaltických pohybu střeva o 2 dny a pruměrný čas propuštění byl redukován o 1,4 dne. Rozdíly ve Vizuální analogové škále bolesti mezi alvimopanem a placebem nebyly zjištěny. Pooperační nauzea a zvracení a výskyt nežádoucích účinku na gastrointestinální systém byly výrazně redukovány u pacientu s alvimopanem (6 mg). To dokazuje duležitou roli opioidních receptoru při vzniku nauzey a zvracení.

Mezi methylnaltrexonem a alvimopanem jsou duležité rozdíly. Methylnaltrexon muže být podáván parenterálně, alvimopan pouze perorálně. Perorální aplikace má výhodu především u ambulantních pacientu a má také pozdější nástup účinku. Perorální aplikace samozřejmě nemuže být používána v bezprostředním pooperačním období, kde je preferováno parenterální podání. Nauzea a zácpa muže být redukována po perorálním podání, naopak pruritus a retence moči nemohou být odstraněny, dokud farmakon nepronikne do systémové cirkulace. Obě farmaka mají tedy svoje místo v klinické medicíně.

Pruritus spojený s výskytem operace i dysforie mohou být zmírněny perorální nebo subkutánní aplikací methylnaltrexonu. Na snížené motilitě střeva, výskytu nauzey a zvracení se tedy s jistotou podílejí opioidní receptory. U jiných nežádoucích účinku opioidu, jako je např. retence moči, to není tak jisté.

Kromě toho jsou zkoumány účinky periferních antagonistu opioidu při modulaci opioidy indukovaných účinku na imunologický systém. To je zvláště duležité u pacientu s chronickou aplikací opioidu a pacientu s AIDS. Opioidy zpusobují depresi imunitního systému. Experimentálně bylo prokázáno, že opioidy indukují apoptózu lymfocytu. Neuroaxiálně podané opioidy reaktivují některé viry, např. viry herpes simplex. Je možné, že periferní opioidní antagonisté snižují imunologickou dysfunkci spojenou s opioidy. Methylnaltrexon dovoluje rozlišit mezi centrálními a periferními účinky opioidu na imunologický systém. Současně bylo prokázáno, že methadon usnadňuje replikaci CCR5 vazebných míst cestou, kterou vniká  virus HIV do buňky. Methylnaltrexon snížil počet  CCR5 vazebných míst makrofágu a gliálních buněk. Tím muže být výhodný u pacientu po operaci a u pacientu s infekcí AIDS.

Syntéza periferních opioidních antagonistu nám umožnila nahlédnout přesněji do mechanismu účinku opioidu a rozlišit jejich periferní a centrální komponenty účinku. V klinické praxi jistě přispějí k zlepšení péče o pacienty v anesteziologii i v léčbě bolesti.