Pertuzumab – nová možnost v léčbě karcinomu prsu

Zavedení trastuzumabu, humanizované monoklonální protilátky proti HER2, do léčby výrazně zlepšilo prognózu pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu, nicméně ve většině případů nakonec dochází u nemocných  s pokročilým onemocněním k progresi nádoru. Spektrum léků používaných k terapii pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu bylo postupně doplněno o další léky: lapatinib, nízkomolekulární inhibitor HER2, který je účinný po selhání léčby trastuzumabem, a také o pertuzumab. Tato humanizovaná monoklonální protilátka proti HER2 brání dimerizaci receptoru a potencuje tak účinek trastuzumabu. Kombinace těchto dvou protilátek s docetaxelem prokázala v klinické studii CLEOPATRA slibnou léčebnou účinnost a přijatelný bezpečnostní profil u pacientek s metastatickým karcinomem prsu a vedla jak k prodloužení doby přežití bez progrese, tak i k prodloužení celkového přežití. Výsledky klinické studie CLEOPATRA vedly ke schválení pertuzumabu pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu. Pertuzumab je předmětem dalších klinických studií nejen v paliativní léčbě, ale také v neoadjuvantní a adjuvantní indikaci.

Úvod

Vysoká exprese HER2 (human epidermal growth factor receptor-2) je přítomna zhruba u 10–15 % pacientek s karcinomem prsu [1]. HER2 je transmembránový receptor s vnitřní tyrozinkinázovou aktivitou. Před érou cílené léčby byla zvýšená exprese HER2 u těchto pacientek spojena s nepříznivým průběhem onemocnění [2]. V současné době máme k dispozici dva léky cílené na HER2, které prokázaly statisticky významnou účinnost v paliativní léčbě metastatického karcinomu prsu: trastuzumab a lapatinib. Trastuzumab je od roku 2005 používán i v adjuvantní a neoadjuvantní léčbě.

Trastuzumab se váže na subdoménu IV extracelulární části receptoru HER2. Jeho protinádorový účinek spočívá ve schopnosti zabránit rozštěpení HER2, v inhibici na externím ligandu nezávislé buněčné mitogenní signalizace zprostředkované HER2 a ve stimulaci antigen-dependentní buněčné cytotoxicity [3]. Účinnost trastuzumabu podávaného v monoterapii je omezená, vysoké účinnosti dosahuje tato monoklonální protilátka v kombinaci s cytotoxickými léky (taxany, deriváty platiny, vinorelbinem, epirubicinem, alkylačními látkami, fluoropyrimidiny). U pacientek s nádory exprimujícími současně HER2 i hormonální receptory byla také prokázána účinnost trastuzumabu v kombinaci s hormonální léčbou (inhibitory aromatázy). Léčba cytotoxickými léky v kombinaci s trastuzumabem je dnes standardem péče o pacientky s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu, přesto u většiny z nich dochází k progresi onemocnění [4, 5].

Lapatinib je selektivní duální inhibitor tyrozinkinázy s účinkem proti receptorům EGFR (epidermal growth factor receptor) a HER2. V klinických studiích prokázal statisticky významnou účinnost v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu u pacientek po selhání první linie léčby s trastuzumabem. Lapatinib je indikován ve druhé linii léčby v kombinaci s kapecitabinem, a to i u pacientek s metastázami do centrálního nervového systému, vzhledem k jeho částečnému pronikání hematoencefalickou bariérou. V současné době probíhají klinické studie s lapatinibem v adjuvantním podání [6].

Pertuzumab

Spektrum léků podávaných u HER2-pozitivního karcinomu prsu je doplněno novou monoklonální protilátkou – pertuzumabem. Je to humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na subdoménu II extracelulární oblasti HER2, tedy na jiný epitop, než na který se váže trastuzumab. Pertuzumab brání dimerizaci HER2 s jinými ligandy aktivovanými HER receptory, zejména HER3 (obr. 1).

Podobně jako trastuzumab i pertuzumab stimuluje antigen-dependentní buněčnou cytotoxicitu. Jelikož se pertuzumab a trastuzumab váží na odlišné extracelulární HER2 epitopy a vykazují vzájemně se doplňující mechanismy účinku, jejich současné podání navodilo v  podmínkách in vitro rozsáhlejší blokádu buněčné signalizace zprostředkované HER2 a tím silnější protinádorový účinek [7]. V klinických studiích fáze II vykazoval kombinovaný režim pertuzumab/trastuzumab aktivitu jak u metastatických HER2-pozitivních karcinomů prsu, tak u časných forem karcinomu prsu [8].

Studie CLEOPATRA

Účinnost a bezpečnost pertuzumabu byla prokázána v klinické studii CLEOPATRA (Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab), jejíž výsledky primární analýzy byly publikovány v New England Journal of Medicine [9]. Výsledky konfirmační analýzy celkového přežití byly následně publikovány v Lancet Oncology [10].CLEOPATRA je multicentrická randomizovaná studie III. fáze porovnávající účinnost pertuzumabu s dosavadní standardní léčbou trastuzumabem v kombinaci s docetaxelem u pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu, které doposud nepodstoupily chemoterapii nebo biologickou léčbu. Do studie byly zařazeny pacientky s lokálně recidivujícím, neresekovatelným nebo metastatickým centrálně potvrzeným HER2-pozitivním karcinomem prsu.

Kritéria pro zařazení zahrnovala mimo jiné věk 18 a více let, vstupní hodnotu ejekční frakce levé komory 50 % a více a výkonnostní stav (performance status, PS) 0 nebo 1 podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Pacientky mohly být před randomizací do studie jedenkrát léčeny hormonální terapií. Mohly dostat i adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii, s trastuzumabem nebo bez něj, ale doba mezi ukončením této léčby a stanovením diagnózy metastatického karcinomu prsu musela být nejméně dvanáct měsíců. Vylučovacími kritérii byly metastázy do centrálního nervového systému, předchozí expozice doxorubicinu s kumulativní dávkou přesahující 360 mg/m² tělesného povrchu, pokles ejekční frakce levé komory při nebo po předchozí léčbě trastuzumabem na méně než 50 % anebo současně probíhající a nedostatečně kontrolované onemocnění, které by mohlo omezit schopnost pacientky podstoupit studijní léčbu [9].

Celkem 808 pacientek bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do léčebného ramene s placebem v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem nebo do ramene s pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. Charakteristiky pacientek byly v obou ramenech srovnatelné. Pacientky dostaly úvodní dávku 8 mg trastuzumabu na kilogram tělesné hmotnosti, dále byl trastuzumab podáván v udržovací dávce 6 mg/kg každé 3 týdny až do progrese onemocnění, dle hodnocení investigátora, na základě radiografických nebo cytologických vyšetření anebo fotografické dokumentace, nebo do rozvoje nezvladatelné toxicity léčby. Docetaxel byl podáván každé 3 týdny v úvodní dávce 75 mg/m², která dle rozhodnutí investigátora mohla být při dobré snášenlivosti zvýšena na 100 mg/m². V případě toxicity léčby mohl investigátor dle protokolu dávku snížit o 25 % (ze 75 mg/m² na 55 mg/m² nebo ze 100 mg/m² na 75 mg/m²).

Bylo doporučeno, aby pacientkám bylo podáno nejméně šest cyklů docetaxelu. Pertuzumab nebo placebo byly podávány v úvodní fixní dávce 840 mg, následně v dávce 420 mg každé 3 týdny do progrese onemocnění nebo do vývoje takové toxicity, kterou nebylo možné efektivně zvládnout. V případě, že chemoterapie byla v důsledku toxicity předčasně ukončena, léčba protilátkami pokračovala až do progrese onemocnění, do vzniku neakceptovatelné toxicity nebo do odvolání informovaného souhlasu [9].

Primárním cílem studie bylo sledovat dobu přežití bez progrese. Podání pertuzumabu s trastuzumabem a docetaxelem vedlo ve srovnání s léčbou bez pertuzumabu k signifikantnímu prodloužení přežití bez progrese (medián 18,5 měsíce vs. 12,4 měsíce, hazard ratio, HR: 0,62, p < 0,001). Bezpečnostní profil byl obecně podobný v obou ramenech studie. Nebylo zjištěno zvýšení počtu funkčních systolických poruch levé komory. Četnost výskytu febrilní neutropenie a průjmů třetího a vyššího stupně byla vyšší ve skupině léčené pertuzumabem než v kontrolní skupině [9].

Předběžná analýza celkové doby přežití naznačovala výrazný trend prodloužení celkového přežití při podávání pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem (HR: 0,64; interval spolehlivosti, 95% CI: 0,47–0,88) [9]. Konfirmační analýza toto prodloužení celkového přežití potvrdila a její výsledky jsou konzistentní rovněž se závěry primární analýzy nezávisle hodnoceného přežití bez progrese. Přidání pertuzumabu ke standardní první linii léčby vedlo ke statisticky a klinicky významnému prodloužení celkového přežití pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Na základě těchto výsledků byla pacientkám dosud zařazeným ve studii v rameni s placebem nabídnuta léčba pertuzumabem. Konfirmační analýza potvrdila i bezpečnostní profil pertuzumabu, stanovený již v rámci primární analýzy, dosud bez známek kumulativní nebo pozdní toxicity [10].

Další studie

Dalšími studiemi HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu jsou MARIANNE a PHEREXA, jejich výsledky se teprve očekávají. MARIANNE je randomizovaná multicentrická studie fáze III, která hodnotí význam pertuzumabu v kombinaci s T-DM1 (trastuzumab emtansin), další potenciálně zajímavou látkou pro duální inhibici [11]. PHEREXA je dosud probíhající randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II, která hodnotí soubor pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě trastuzumabem, kombinaci pertuzumab, trastuzumab a kapecitabin ve srovnání s kombinací trastuzumab a kapecitabin [12].

Neoadjuvantní léčba karcinomu prsu nabízí příležitost k rychlému zhodnocení protinádorové účinnosti nových molekul. NeoSphere je randomizovaná studie fáze II, která hodnotila pertuzumab v kombinaci s docetaxelem a trastuzumabem u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Primárním cílem hodnocení byla četnost kompletních odpovědí (pathologic complete response, pCR) popsaných patologem. V případě léčby kombinací docetaxel, trastuzumab a pertuzumab došlo téměř ke zdvojnásobení četnosti odpovědí (pCR = 45,8 %) ve srovnání s kombinací docetaxel a trastuzumab (29 %), docetaxel a pertuzumab (24 %), trastuzumab a pertuzumab (16,8 %) [13].

Slibné výsledky kombinace trastuzumabu a pertuzumabu v paliativní a neoadjuvantní indikaci vedly logicky i k uspořádání studií v adjuvantní indikaci. Klinická studie APHINITY je randomizovaná multicentrická studie hodnotící vliv přidání pertuzumabu k trastuzumabu a chemoterapii obsahující nebo neobsahující antracykliny (dle rozhodnutí lékaře). Primárním cílem studie je celkové přežití pacientek, které budou sledovány po dobu 10 let. Klinická studie mimo jiné zahrnuje i translační výzkum včetně biologických ukazatelů, které by identifikovaly pacientky potenciálně odpovídající na léčbu, eventuálně pacientky s vyšším rizikem toxicity léčby [14].

Podání pertuzumabu

Pertuzumab se podává v jednotné dávce 420 mg každé tři týdny, bez ohledu na tělesnou hmotnost nebo povrch, po úvodní nasycovací dávce 840 mg. Podává se ve formě nitrožilní infuze ve 250 ml fyziologického roztoku. Doporučená doba podání je 30 minut, respektive 60 minut při nasycovací dávce. Nejprve jsou podány obě monoklonální protilátky, v libovolném pořadí, poté následuje docetaxel. V současné době probíhá studie hodnotící bezpečnost souběžného podání obou protilátek v jedné infuzi. Pertuzumab nemá být podáván v roztoku glukózy [15].

Závěr

Účinnost pertuzumabu podávaného v monoterapii je, stejně jako u trastuzumabu, omezená. Pertuzumab v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem v první linii léčby pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu ve srovnání s kombinací placebo s trastuzumabem a docetaxelem signifikantně prodloužil dobu přežití bez progrese o 6,3 měsíce, aniž by se zvýšila kardiální toxicita léčby. Ačkoliv není obvyklé, že studie léku podávaného v první linii dosáhnou prodloužení celkového přežití, přidání pertuzumabu ke standardní léčbě ve studii CLEOPATRA znamenalo statisticky i klinicky významné prodloužení přežití.