Pioglitazon

Pioglitazon patří do skupiny thiazolidindionů (glitazonů). Tato skupina je určena k léčbě diabetu 2. typu, který je charakterizován inzulinovou rezistencí a sníženou sekrecí inzulinu. Zvýšení inzulinové rezistence je základním patofyziologickým mechanismem vzniku metabolického syndromu. Diabetes mellitus 2. typu je nejdůležitější součástí metabolického syndromu. Thiazolidindiony zvyšují citlivost jaterních i periferních tkání k účinku inzulinu, a zlepšují tedy utilizaci glukózy. Rovněž byly prokázány další účinky příznivé ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním. Pioglitazon je agonista PPAR-receptorů (peroxisome proliferator-activated receptor) se silnou vazbou ke g-receptorům, který se váže současně i na a-receptory. To patrně významně přispívá k jeho příznivému vlivu na hladinu lipidů v séru a na výši krevního tlaku.

Úvod

Agonisté nukleárních receptorů aktivovaných peroxizomovými proliferátory (PPAR – peroxisome proliferator-activated receptor), zejména ty, které ovlivňují více druhů těchto receptorů (tzv. double, případně tripple senzitizéry), jsou velmi nadějnou farmakoterapeutickou skupinou v léčbě metabolického syndromu [1]. Nukleární receptory regulují expresi různých genů, které řídí diferenciaci adipocytů, aktivitu proteinů přenášejících glukózu do buňky a další pochody. Výsledkem je zvýšení citlivosti kosterního svalu na inzulin, snižování glykémie a inzulinémie a klinicky významné změny lipidového spektra.

Thiazolidindiony snižují glykémii ovlivněním inzulinové rezistence. Ovlivňují také lipidy, krevní tlak, hmotnost a další kardiovaskulární a metabolické faktory [2–5]. Podobně jako ostatní antidiabetika snižují glykémii, a tím snižují i riziko mikrovaskulárních komplikací. Žádné léčivo, které snižuje glykémii, však dosud nesnížilo signifikantně výskyt makrovaskulárních komplikací.

Léčiva ze skupiny thiazolidindionů mohou svým příznivým vlivem na hladiny lipidů v séru, snížením krevního tlaku a pozitivním efektem na další fyziologické parametry spojené s cévním poškozením (např. snížení známky zánětu cévní stěny a inzulinové rezistence) zpomalovat progresi kardiovaskulárního postižení.

V klinické praxi je již několik let s dobrými výsledky používán zástupce thiazolidindionů rosiglitazon, v zahraničí (zejména ve Spojených státech) také pioglitazon.

Mechanismus účinku

Thiazolidindiony se vážou s vysokou afinitou na receptory PPAR-g. Tyto receptory patří mezi nukleární steroidní receptory a zdá se, že ovlivňují expresi určitého počtu genů, které kódují proteiny (resp. enzymy) zapojené v glukózovém a lipidovém metabolickém řetězci [6].

V současnosti byly identifikovány PPAR receptory a, d a g, které se liší distribucí v tkáních. PPAR-g jsou nejvíce obsaženy v tukové tkáni, méně v tenkém střevě, imunitním systému a sítnici. PPAR-a v hnědé tukové tkáni a játrech, méně v ledvinách, srdci a kosterním svalu, PPAR-d ve střevě, ledvinách a srdci.

U lidí byly indentifikovány izoformy PPAR-g1 obsažené v mnoha tkáních, PPAR-g2 v tukové tkáni a PPAR-g3 vyskytující se pouze v makrofázích a tlustém střevě [7].

Klinický efekt thiazolidindionů dobře koreluje se schopností vázat se na PPAR-g receptory. Pioglitazon má 10–15krát větší afinitu k těmto receptorům než troglitazon [8].

PPAR mohou být přirozeně aktivovány cirkulujícími mastnými kyselinami a jejich deriváty (kyselina linolová, linolenová, další nenasycené mastné kyseliny, větvené mastné kyseliny), ale také eikosanoidy, jako je leukotrien B4 nebo 15-deoxy-D-prostaglandin J2 [9].

Aktivace PPAR- g tímto mechanismem stimuluje diferenciaci preadipocytů a stromálních buněk kostní dřeně na dospělé adipocyty. Většina účinků thiazolidindionů je tak zprostředkována aktivací těchto receptorů [10, 11].

Ovlivnění exprese genů pro proteiny zapojené v glukózovém a lipidovém metabolismu se projevuje na různých úrovních.

Tuková tkáň je hlavním místem účinku thiazolidindionů. Byly prokázány i efekty v játrech a kosterním svalstvu, které rovněž významně ovlivňují inzulinovou senzitivitu [12–14].

Pioglitozon zlepšuje expresi inzulinových receptorů v adipocytech a hepatocytech na buněčných a experimentálních modelech, rovněž zvyšuje expresi transportních proteinů pro glukózu GLUT1 a GLUT4, ovlivňuje transport mastných kyselin ovlivněním exprese genů pro transportní bílkoviny v tukové tkáni u myší [12, 15, 16].

Aktivace PPAR-g receptorů v tukové tkáni spouští rovněž transkripci genů pro elementy přímo zapojené v lipidovém metabolismu, jako je lipoproteinová lipáza, acetyl-koenzym A nebo transportní protein pro mastné kyseliny.

Aktivace PPAR receptorů v tukové tkáni rovněž ovlivňuje výdej „signálů" regulujících inzulinovou senzitivu jako TNF-a [17].

Experimentální studie

V játrech na zvířecích modelech diabetu zvyšuje pioglitazon aktivitu některých jaterních enzymů (glukózo-6-fosfát dehydrogenázy a glukózo-6-fosfatázy) na úroveň nediabetických pokusných myší, zvyšuje inzulinem stimulovanou syntézu glykogenu a glykolýzu v izolovaných svalových buňkách, oxidaci glukózy a lipogenezi v adipocytech u krys.

Těmito mechanismy pioglitazon v experimentálních studiích snižuje hladinu glukózy, inzulinu a triglyceridů na různých modelech diabetických a inzulin-rezistentních pokusných zvířat. U diabetických myší snižoval v dávce 20 mg/kg/den hladinu glukózy o 44 % [18] a inzulinu o 60 %, podobně u inzulin-rezistentních opic došlo po 10denní expozici dávce 3 mg/kg/den k poklesu glykémie o 19 %, sérového inzulinu o 64 % a triglyceridů o 44 %. Zlepšení účinku inzulinu vedlo u krys po 28denní terapii pioglitazonem 10 mg/kg/den k vzestupu tělesné hmotnosti na 1,7násobek, zejména na podkladě 3–4krát zvýšené utilizace glukózy v tukové tkáni oproti kontrolní skupině zvířat [19]. Analýza tukové a „lean" tkání vedla ke zjištění, že k syntéze a ukládání bílkovin docházelo u „lean" krys s normální citlivostí na inzulin, zatímco k ukládání lipidů docházelo zejména u obézních pokusných krys [20].

Po 7týdenní expozici zabraňoval pioglitazon rozvoji hypertenze a snižoval hladinu inzulinu u krys s vysokotukovou a glycidovou dietou [21]. V experimentech byl prokázán na inzulinu nezávislý přímý vazodilatační efekt u spontánně hypertenzních krys. Dávka pioglitazonu 3 mg/kg/den podávaná po 13 týdnů geneticky obézním krysám signifikantně snižovala krevní tlak, proteinurii, zlepšovala histologický index renálního postižení a ztlušťování medie aorty [22]. In vitro inhiboval pioglitazon proliferaci myších aortálních endoteliálních buněk. Získané výsledky tak prokazují vazoprotektivní efekt v experimentálních modelech u diabetických i nediabetických zvířat.

Farmakokinetický profil

Při studiu farmakokinetiky pioglitazonu byly zjištěny u 11 starších zdravých dobrovolníků (průměrný věk 70,4 roku) po dávce 15 mg/den a 30 mg/den podávané 7 dnů následující hodnoty: maximální plazmatické koncentrace cmax 0,7–1,2 mg/l, čas dosažení cmax, tedy tmax 4,8 a 3,7 hod. Plazmatický poločas eliminační fáze byl 4,9 a 4,0 hod. a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací AUC (0–24 hod.) činila 6,0 a 10,2 mg/l/hod. Tyto hodnoty byly změřeny pouze pro vlastní parentní látku. Pro aktivní látky celkově (pioglitazon a jeho aktivní metabolity MII, MIII a MIV) byly zjištěny následující hodnoty: cmax 1,4 a 2,5 mg/l a AUC (0–24 hod.) 23,3 a 39,7 mg/l/hod [23].

U 12 mladých dospělých zdravých dobrovolníků po stejných dávkách pioglitazonu podávaných 8 dnů byly tyto hodnoty v ustáleném stavu cmax 0,7 a 1,7 mg/l, tmax 2,5 a 3,0 hod., plazmatický poločas eliminační fáze 3,3 a 4,9 hod., a AUC (0–24 hod.) 4,8 a 15,3 mg/l/hod [23].

Ve studii u 6 zdravých dobrovolníků a 21 pacientů s těžkým renálním poškozením (clkr pod 1,8 l/hod.) byl prokázán pokles hodnoty AUC s klesající renální funkcí jak pro pioglitazon, tak pro aktivní metabolity MIII a MIV [24].

Klinické zkušenosti

Dávka pioglitazonu 30 mg/den po terapii trvající v průměru 87 dnů významně zvýšila inzulinem stimulovaný výdej glukózy (z 5,5 na 8,3 mg/kg/min) při euglykemickém inzulinovém clampu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu [25].

Pioglitazon statisticky významně snižoval hladinu glukózy (z 11,0 na 8,9 mmol/l) a inzulinu (z 83 na 66 pmol/l) nalačno, obsah volných mastných kyselin v séru i hladinu triglyceridů. Došlo také k mírnému vzestupu HDL cholesterolu beze změny BMI (body mass index) [25].

V dávce 30 mg/den zvyšoval pioglitazon vychytávání glukózy splanchnikem u diabetiků 2. typu léčených jak pouze dietou, tak i dietou spolu s perorálními antidiabetiky, po 12týdenní expozici se v podmínkách euglykemického inzulinového clampu zvýšila nálož glukózy z 8,2 na 9,2 mg/kg/min (p = 0,003) [26].

Kardiovaskulární účinky

V experimentálních i humánních studiích byly prokázány některé kardiovaskulární účinky pioglitazonu. Snižoval krevní tlak u krys i u lidí a zdá se, že rovněž tento efekt je spjat se zlepšením inzulinové senzitivity. Přímý vazodilatační efekt může být způsoben zvýšeným uvolňováním vazodilatačních látek z endotelu a inhibicí vychytávání kalcia buňkami endotelu [27].

V letech 2002 až 2005 se uskutečnila multicentrická mezinárodní (včetně center v České republice) klinická studie s pioglitazonem PROactive (The PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) [28]. Studie byla uzavřena v roce 2005 a v současné době probíhají další analýzy výsledků.

PROactive byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 5238 diabetiků 2. typu ve věku 35 až 75 let s anamnézou závažného makrovaskulárního postižení, kteří byli dosud léčeni dietou, perorálním antidiabetiky nebo inzulinem. Všichni diabetici měli klinicky vyjádřené kardiovaskulární onemocnění, diabetes trval průměrně osm let a pacienti užívali také další léčiva, která snižují riziko kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni do skupiny užívající placebo a do skupiny užívající pioglitazon. Pioglitazon byl titrován do denní dávky 45 mg. V této studii bylo možné kombinovat pioglitazon s inzulinem. Kombinace thiazolidindionů s inzulinem není jinak dosud v Evropě (na rozdíl od Spojených států) povolena. Studie probíhala 3 roky a během této doby byl sledován výskyt všech makrovaskulárních komplikací (primární cíl) a také celková mortalita, výskyt nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody.

Zhodnocení primárního cíle ukázalo, že výskyt veškerých kardiovaskulárních příhod poklesl o 10 % (p = 0,095). Současně se statisticky významně snížila o 16 % celková mortalita, výskyt nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (p = 0,027) [29].

Statisticky významně (p < 0,0001) se snížila průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu (o 0,5 %) a potřeba inzulinu (o 53 %). Hodnoty HDL cholesterolu stouply o 8,9 % (p < 0,0001), hladina triglyceridů klesla o 13,2 % (p < 0,0001). Hodnota LDL cholesterolu se mírně (o 2,3 %) zvýšila (p = 0,033), ale současně klesl poměr LDL/HDL cholesterolu o 5,3 % (p < 0,0001). Tento velmi významný efekt na dyslipidémii je přičítán tomu, že pioglitazon současně s ovlivněním g-receptoru mírně účinkuje i na receptor a. Průměrný systolický krevní tlak klesl o 3 mmHg (p = 0,003), hmotnost se zvýšila v průměru o 4 kg (p < 0,0001).

Výskyt nežádoucích příhod se nezvýšil, ale zvýšil se o 42 % výskyt srdečního selhání, o 64 % výskyt otoků a o 4 kg stoupla hmotnost. U pacientů s hrozícím srdečním selháváním je tedy při léčbě pioglitazonem nutná opatrnost [30].

Dosavadní zhodnocení výsledků studie PROactive ukázalo, že u diabetiků 2. typu se závažným kardiovaskulárním onemocněním, suboptimální kompenzací glykémií při stávající antidiabetické léčbě, suboptimální hodnotě krevního tlaku a hladin LDL cholesterolu, bez anamnézy srdečního selhávání sníží současná léčba pioglitazonem výskyt kardiovaskulárních příhod. V současné době jsou prováděny další analýzy této rozsáhlé studie. Je však jasné, že jsou nutné další studie, které porovnají rizika a výhody léčby pioglitazonem u diabetiků 2. typu bez manifestních makrovaskulárních komplikací, u pacientů s optimální kompenzací glykémie i dalších rizikových faktorů a efekt pioglitazonu jako antidiabetika v monoterapii.

Indikace a dávkování

Agonisté PPAR-g-receptorů – thiazolidindiony – jsou zařazeny mezi antidiabetika, avšak jejich další prokázané a klinicky významné efekty (na lipidový metabolismus, krevní tlak a známky zánětu) je posunují do skupiny léčiv s širokým spektrem metabolických klinicky využitelných účinků. Perspektivní je jejich využití u osob s metabolickým syndromem i u pacientů s již přítomnými závažnými klinickými důsledky této komplexní poruchy.

Glykoregulační poruchy a diabetes mellitus 2. typu jsou (na rozdíl od obezity) pokládány za významnou složku metabolického syndromu už od první Reavenovy definice. Podle nové definice IDF (International Diabetes Federation) z roku 2005 je základní podmínkou diagnózy metabolického syndromu kumulace abdominálního tuku [31]. Metabolické komplikace obezity jsou vázány především na zvýšený obvod pasu a mohou být přítomny i u lidí, kteří mají body mass index v horním pásmu normy [32].

Diabetes 2. typu nepostihuje všechny nemocné s metabolickým syndromem a obráceně (90 % diabetiků je obézních, 70 % má hypertenzi a hypertriglyceridémii). V současné době jsou hlavní příčinou morbidity a mortality diabetiků pozdní cévní komplikace diabetu. Diabetici 2. typu jsou starší pacienti, u nichž převažují projevy aterosklerotického postižení cév a jejich klinické důsledky (ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární příhody, ischemická nemoc dolních končetin). Intenzivní komplexní léčba diabetu snižuje riziko, výskyt a zpomaluje progresi pozdních cévních komplikací.

Kromě intenzivní léčby hyperglykémie je tedy stejně důležité léčit i další projevy inzulinové rezistence. U většiny diabetiků 2. typu se vyskytují i další složky metabolického syndromu (obezita, hypertenze, dyslipidémie, hemokoagulační poruchy a další), a proto jsou hledána léčiva, která mají komplexní účinky [33].

I když mají thiazolidindiony podobné mechanismy účinku, neovlivňují stejně různé rizikové faktory, které mohou snižovat kardiovaskulární morbiditu a mortalitu [34]. Mohou se například lišit rozsahem snížení koncentrace triglyceridů a zvýšení hladiny HDL cholesterolu.

Léčbu pioglitazonem zahajujeme dávkou 15–30 mg podávanou jednou denně, dávka může být zvyšována až na 45 mg jednou denně. Není nutná úprava dávek u starších pacientů. V dvojkombinaci s metforminem nebo deriváty sulfonylurey se dávkování léčiv rovněž nemění. Pioglitazon je vyráběn v tabletách po 15, 30 a 45 mg.

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Výhodou pioglitazonu jsou i nepříliš četné kontraindikace a nežádoucí účinky. Kromě přecitlivělosti na pioglitazon lze za hlavní kontraindikaci považovat srdeční selhávání, a to i v anamnéze, včetně snížení koronární rezervy. Při výskytu nebo zhoršení příznaků srdečního selhávání je třeba léčbu přerušit. Pioglitazon nelze podávat nemocným s poruchou funkce jater, dále je kontraindikován v období těhotenství a kojení (a vzhledem k nedostatku informací i u dětí a mladistvých, kde však prakticky neexistuje indikace). Pioglitazon se nepodává v kombinaci s inzulinem a nejsou důkazy ani klinické zkušenosti při podávání v trojkombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky.

Hlavními nežádoucími účinky jsou podobně jako u rosiglitazonu otoky, zvýšení tělesné hmotnosti, progrese srdečního selhávání a mírná anémie.

Lékové interakce

Podávání pioglitazonu v dávce 30 mg/ den po dobu 7 dnů nemělo žádný významný vliv na farmakokinetiku glibenclamidu v dávce 5 a 10 mg/den ani gliclazidu v dávce 160 mg/den u 9 pacientů s diabetes mellitus 2. typu , včetně vazby na plazmatické bílkoviny těchto dvou derivátů sulfonylurey [35]. Dávka pioglitazonu 45 mg/den neovlivnila ani farmakokinetické parametry ani farmakodynamické vlastnosti glipizidu, metforminu, warfarinu ani digoxinu u zdravých dobrovolníků. Při podávání pioglitazonu nebyla zjištěna indukce izoenzymů cytochromu P-450 (1A, 2C8/9 a 3A4) a dosud nebyla zjištěna inhibice žádného izoenzymu cytochromu P-450 [36], nepředpokládají se tedy ani lékové interakce na této úrovni.

Stejně tak, rovněž v souvislosti s nezměněnou aktivitou jaterních enzymových systémů, neovlivnil pioglitazon farmakokinetiku látek podávaných jako hormonální substituční terapie (kombinací ethinylestradiol/norethindron a ethinylestradiol/estron) [37].

Závěr

Pioglitazon významně rozšiřuje terapeutické možnosti u diabetiků 2. typu, zejména v přítomnosti dalších složek metabolického syndromu. Dosud není jasné, zda snížení inzulinové rezistence per se má efekt na kardiovaskulární mortalitu nebo morbiditu. Pioglitazon je však vedle rosiglitazonu další zástupce senzitizérů PPAR-receptorů, které představují velmi nadějnou skupinu léčiv pro léčbu metabolického syndromu a jeho komplikací.