První zkušenosti s léčbou inklisiranem a vize přístupu k terapii

Součástí letošní prezenční části XXX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti, který se konal tradičně na Výstavišti Brno, bylo dne 9. května také sympozium společnosti Novartis věnované inklisiranu (Leqvio). Přípravek je indikován u dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením. Účastníci sympozia, jemuž předsedal profesor MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., představili první lokální zkušenosti s léčbou inklisiranem a vize k přístupu k terapii tímto novým lékem, který byl schválen Evropskou lékovou agenturou, o úhradě v České republice se zatím jedná.

Součástí letošní prezenční části XXX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti, který se konal tradičně na Výstavišti Brno, bylo dne 9. května také sympozium společnosti Novartis věnované inklisiranu (Leqvio). Přípravek je indikován u dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením. Účastníci sympozia, jemuž předsedal profesor MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., představili první lokální zkušenosti s léčbou inklisiranem a vize k přístupu k terapii tímto novým lékem, který byl schválen Evropskou lékovou agenturou, o úhradě v České republice se zatím jedná.

Inklisiran je indikován v kombinaci se statinem nebo se statinem v kombinaci s jinými přípravky snižujícími koncentrace lipidů u pacientů neschopných dosáhnout cílů pro hodnotu cholesterolu s nízkodenzitními lipoproteiny (low density lipoprotein cholesterol, LDL C) při maximální tolerované dávce statinu, nebo samostatně či v kombinaci s jinými přípravky snižujícími koncentrace lipidů u pacientů trpících nesnášenlivostí statinu nebo u pacientů, u nichž je statin kontraindikován [1].

Co si zapamatovat o inklisiranu

Po úvodu profesora MUDr. Michala Vrablíka, Ph.D., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze se slova ujal MUDr. Jan Beneš, Ph.D., z Kliniky kardiologie pražského IKEM, který účastníky sympozia podrobněji seznámil s vývojem nové molekuly a mechanismem jejího účinku. Inklisiran je modifikovanou malou interferující dvouvláknovou ribonukleovou kyselinou (siRNA), přičemž těchto modifikací je pět a jsou pro molekulu klíčové, neboť výrazně zvyšují její stabilitu, a je tedy pouze omezeně endogenně degradována. Antisense řetězec inklisiranu obsahuje sekvenci pro rozpoznání cílové mRNA (messenger RNA), sense řetězec je spojen s GalNAc (triantenárním N acetylgalaktosaminem), aby bylo umožněno cílené přijímání do hepatocytů [2,3].

Dále přednášející připomněl klinické studie programu ORION 9, 10 a 11 s inklisiranem. Do studie ORION 9 byli zařazeni pacienti s anamnézou heterozygotní familiární hy­per­cho­le­ste­ro­le­mie a hodnotou LDL C > 2,6 mmol/l. Studie ORION 10 a 11 se do značné míry podobaly: do první z nich byli zahrnuti pacienti s historií aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ischemická choroba srdeční, ischemická choroba dolních končetin ad.) s hodnotou LDL C > 1,8 mmol/l, do druhé studie navíc nemocní, kteří měli vysoké kardiovaskulární riziko (pouze 12,1 %) [4,5]. V obou studiích byla tedy kohorta pacientů velmi podobná. Ve jmenovaných třech klinických hodnoceních bylo zhruba 90 % pacientů léčených statinem a přibližně 70–80 % mělo léčbu statinem ve vysokých dávkách; část nemocných byla léčena rovněž ezetimibem. Také uspořádání studií bylo stejné, s posilovací dávkou ve formě subkutánní injekce za tři měsíce po první aplikaci a poté každých šest měsíců. Ve všech sledováních byl doložen pokles koncentrace LDL C jak v absolutních, tak v relativních číslech o zhruba 50 %. I v metaanalýze těchto studií byla potvrzena redukce hodnoty LDL C o 50 % při velmi dobře vedené bazální terapii hypolipidemiky. Uvedená terapie dále vedla ke snížení koncentrací triglyceridů, li­po­pro­teinu (a) – Lp(a)– a non HDL C (cholesterol s vysokodenzitními lipoproteiny). Rovněž v rámci analýzy podskupin pacientů byl zaznamenán konzistentní výsledek napříč všemi skupinami (pacienti s normální hmotností, obézní, léčení/neléčení statinem, intenzita léčby atd.) [4–6].

Inklisiran představuje modifikovanou siRNA působící v hepatocytu, kde inhibuje translaci proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9), a tím snižuje koncentraci LDL C o přibližně 50 %, bez ohledu na dosavadní léčbu. „Pokud pacient dostane jednu injekci inklisiranu, měli bychom být schopni účinek léku vzhledem k jeho mechanismu detekovat zhruba dva roky. Jedinými relevantními nežádoucími účinky léčby jsou reakce v místě vpichu, které se podle výsledků studií vyskytly v 8,2 %,“ shrnul doktor Beneš.

Vize v přístupu k léčbě dyslipidemií

„Ideální by bylo, kdyby koncentrace LDL C byla nízká u všech osob po celý život,“ zahájil svoji prezentaci profesor Vrablík a doplnil, že lidstvo by v současné době potřebovalo úplnou přestavbu genetických metabolických drah, aby byl nadbytečný cholesterol z těla efektivně odstraňován. Pouze omezený počet osob má trvalý optimální lipidový profil a je bez aterosklerózy v pokročilejších fázích věku bez nutnosti jakýchkoliv režimových opatření. Životní styl však nemá takovou sílu, aby lipidové metabolické dráhy podstatným způsobem modifikoval. „Ačkoliv jako lékaři působíme farmakoterapeuticky i nefarmakologicky po dobu několika let nebo i desítek let, efekt není takový jako při celoživotní nízké koncentraci aterogenních lipoproteinů,“ doplnil přednášející [7].

Zdravý životní styl zahrnuje podle základních kritérií dostatek fyzické aktivity, zdravou stravu, dostatek spánku a absenci alkoholu a cigaret. Avšak podle výsledků výzkumu provedeného u dospělých z 21 zemí a publikovaného v roce 2021 splnilo všech pět kritérií pouze 6,8 % mužů a 7,6 % žen [8]. Musíme se tedy ptát, co očekáváme od modifikace životního stylu na poli koncentrace LDL C, protože ani zdravý životní styl u většiny lidí nevede k dosažení optimálních hodnot „zlého“ cholesterolu, zejména u osob s vysokým a velmi vysokým cévním rizikem – a to je převážná část pacientů kardiologických ambulancí. Neznamená to ale rezignaci, naopak se preventivní kardiologie v posledních letech správně přesouvá do dětských populačních skupin, neboť zdravý životní styl má celou řadu dalších pozitivních kardiovaskulárních efektů [9].

V České republice však máme neuspokojivá data týkající se prevalence nízké fyzické aktivity, konzumace alkoholu a kouření [10]. Prevalenci dyslipidemie v české populaci podle věkových skupin v letech 2015–2018 shrnuje graf 1. Výstupy vycházejí z epidemiologických hodnocení MONICA a post MONICA, která mj. doložila, že u zdravé populace je tato prevalence vyšší než 90 %! Byly potvrzeny horší než optimální hodnoty lipoproteinů u osob ve věkové kategorii nad 55 let (ženy 93,7 %, muži 88,8 %), navíc při benevolentní definici dyslipidemie [11].

„Pacienti v kardiologických ambulancích většinou trpí pokročilou aterosklerózou, a proto musíme léčit razantně k cílovým hodnotám LDL C,“ zdůraznil přednášející. Doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) navrhují terapeutický algoritmus pro snižování koncentrace LDL C. Znamená to však nejen redukci hodnoty LDL C o 50 %, ale u některých pacientů v podstatě také redukci o 80–90 % od výchozích hodnot, a toho bez kombinační terapie není možné dosáhnout (obr. 1) [12]. V ní výraznou roli hrají inhbitory PCSK9, ale také nové možnosti ovlivňování aktivity PCSK9 – jednu z těchto nových látek představuje aktuálně inklisiran. „Se statiny máme už dlouholeté zkušenosti a prospěch z této léčby je potvrzen, u nových terapií však potřebujeme mít k dispozici dlouhodobější data. Už teď ale víme, že čím déle a lépe léčíme, tím větší benefit ze snižování koncentrací aterogenních lipidů pacienti mají,“ uvedl profesor Vrablík [13].

Oproti jiným zemím se u nás stále nedaří dosahovat u pacientů cílových hodnot LDL C [14]. Intervence v oblasti dyslipidemie otevírá největší prostor pro to, abychom našim nemocným umožnili žít s pouze minimálními aterosklerotickými změnami na cévách. Efekt v tomto směru ukazuje zkušenost s dostupnými inhibitory PCSK9, kde je např. daty z Centra preventivní kardiologie VFN doloženo dosažení cílových hodnot LDL C u téměř 70 % nejvíce rizikových pacientů [15].

Kombinační terapie – jak konvenční, tak s inhibitory PCSK9 (alirokumab, evolokumab) – představuje budoucnost léčby dyslipidemií, nicméně určitou limitací jsou nyní u nás úhradové podmínky, které jsou v rozporu s doporučenými postupy [16,17]. „Navíc jsou inhibitory PCSK9 distribuovány systémem centrové péče, což u takto masově se vyskytujícího onemocnění není namístě,“ vysvětlil profesor Vrablík. Z tohoto důvodu předaly tři odborné společnosti ČLS JEP Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv žádost, aby tato léčiva byla rozšiřována formou preskripce v ambulancích specialistů.

První lokální zkušenosti s léčbou inklisiranem

Počáteční zkušenosti s léčbou inklisiranem na základě dostupných vzorků léku, které bylo možné pacientům nabídnout, sdělili účastníkům sympozia ve formě krátkých ka­zui­stik profesorka MUDr. Hana Rosolová, DrSc., (II. interní klinika FN Plzeň), MUDr. Jitka Homolová (Diabetologické centrum Městské nemocnice Ostrava), MUDr. Ota Hlinomaz (I. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny, Brno) a MUDr. Sylvie Štrégl Hrušková (Kardiologické oddělení Krajské nemocnice Liberec).

Kazuistika 1

Profesorka Rosolová představila případ pacienta po akutní koronární příhodě (narozen 1970), který trpěl hypertenzí a kouřil do svých 52 let. Pro akutní koronární syndrom (AKS) byl muž léčen statinem a další povinnou medikací. Podle doporučených postupů by měl pacient dosáhnout cílové hodnoty LDL C (1,4 mmol/l) do 8–12 týdnů po AKS. U nemocného bylo provedeno elektrokardiografické (EKG) a echokardiografické (ECHO) vyšetření s výsledky odpovídajícími stavu. Při hospitalizaci z důvodu AKS byla zaznamenána hodnota LDL C 4,26 mmol/l, při první následné kontrole 3,24 mmol/l. Při léčbě rosuvastatinem si muž stěžoval na nežádoucí účinky v podobě křečí dolních končetin a byla u něj zachycena zvýšená hodnota kreatinkinázy. Dávka rosuvastatinu byla proto snížena na polovinu a do medikace byl přidán ezetimib. Při druhé kontrole činila koncentrace LDL C 2,95 mmol/l, stále se tedy nedařilo dosahovat cílových hodnot a pacientovi byl aplikován inklisiran, druhou dávku obdržel po třech měsících. Již při kontrole po první dávce inklisiranu došlo ke snížení hodnoty LDL C na 1,42 mmol/l, což splňuje kritéria poklesu o 50 % oproti původní hodnotě. U dotyčného pacienta se podařilo zahájením léčby inklisiranem dosáhnout cílových koncentrací LDL C v pátém měsíci po AKS.

Kazuistika 2

Doktorka Homolová popsala průběh léčby pacientky indikované k biologické léčbě hypercholesterolemie v sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění (podle doporučených postupů a úhradových kritérií). Žena (narozena 1947) s významnou rodinnou anamnézou, nekuřačka, byla léčena pro hypertenzi a kardiovaskulární onemocnění, prodělala cévní mozkovou příhodu (CMP) a další choroby, její terapie zahrnovala klasickou medikaci. Pacientka byla zprvu léčena internistou, netolerovala statiny, od roku 2010 (po CMP) byla u ní zahájena terapie ezetimibem. V rámci laboratorní kontroly u ní byla zaznamenána koncentrace LDL C kolem 5,0 mmol/l, jednalo se tedy o vysoce rizikovou pacientku. Pro dosažení trvalé hodnoty LDL C > 2,5 mmol/l byla u pacientky v sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění s monoterapií ezetimibem jako maximální tolerovanou léčbou s cílovou hodnotou LDL C < 1,4 mmol/l indikována biologická terapie a v prosinci 2021 jí byl aplikován inklisiran. Po třech měsících byla u nemocné naměřena koncentrace LDL C 2,19 mmol/l, došlo tedy k poklesu o 55 %.

Inklisiran rozšiřuje spektrum léčebných možností pro vysoce rizikové pacienty s hypercholesterolemií a jeho výhodou je rovněž snadná aplikace zdravotnickým personálem zajišťující stoprocentní compliance v podávání léku.

Kazuistika 3

S třetí kazuistikou seznámil posluchače MUDr. Hlinomaz. Referoval o 31letém muži, který v roce 2013 prodělal infarkt boční stěny, s kritickým zúžením distálního ramus circumflexus. Pa­cient měl pozitivní rodinnou anamnézu, byl kuřák a trpěl bronchiálním astmatem. V počátku měl hodnotu LDL C 4,14 mmol/l. Primárně byl léčen perkutánní koronární intervencí (PCI) s implantací stentu, rovněž byl randomizován do studie PRAGUE 13, která sledovala prospěch kompletní revaskularizace oproti konzervativní léčbě u pacientů s mnohočetným postižením věnčitých tepen diagnostikovaným při PCI po infarktu myokardu s ST elevacemi. Muž byl zařazen do větve s konzervativní léčbou a sledován v průběhu dvou let: koncentrace LDL C v roce 2013 činila 1,65 mmol/l, v roce 2015 dosahovala 1,95 mmol/l. Po kontrolní koronarografi byl muž nadále léčen konzervativně a užíval rosuvastatin v dávce 20 mg. Koncentrace LDL C činila na začátku roku 2022 u nemocného 2,97 mmol/l při medikaci rosuvastatin s ezetimibem v plné dávce. Pacient byl indikován k podání inklisiranu a v dubnu 2022 byla naměřena hodnota LDL C 0,65 mmol/l.

Inhibitory PCSK9 představují jedinou léčbu, která vede k regresi aterosklerotických plátů. „Každý pacient s angio­plas­ti­kou a po AKS by měl mít tuto terapii co nejintenzivnější, bez prodlevy způsobené několika kontrolami, které nyní uvádějí doporučené postupy,“ zdůraznil doktor Hlinomaz. Je žádoucí zahájit po infarktu myokardu terapii těmito léky co nejdříve, k tomu jsou však třeba další výsledky klinických sledování.

Kazuistika 4

Případ pacienta s pozitivní rodinnou anamnézou narozeného v roce 1957 přiblížila MUDr. Štrégl Hrušková. Muž podstoupil v roce 2019 v pražské Všeobecné fakultní nemocnici dvojnásobný bypass, předtím i poté byl několikrát intervenován na věnčitých tepnách pro nestabilní anginu pectoris. Při vyšetření ECHO u něj byla zjištěna hypokineze laterálně, po výkonu byl bez poruch. Od roku 2007 byl pacient léčen pro arteriální hypertenzi, v anamnéze byla zaznamenána smíšená hyperlipidemie (intermitentně léčená statiny) a měl mírnou nadváhu. Kvůli netoleranci kombinace vysoké dávky atorvastatinu a ezetimibu byla u nemocného nasazena snížená dávka rosuvastatinu a přidání ezetimibu bylo zvažováno, protože pacient nedosahoval cílových hodnot LDL C (3,09 mmol/l). V prosinci 2021 byl pacientovi aplikován inklisiran a při kontrole po třech měsících u něj hodnota LDL C činila 1,38 mmol/l.

U pacienta s intolerancí vysokých a středních dávek statinů došlo po zahájení terapie kombinací malé dávky (dobře tolerovaného rosuvastatinu) a biologické léčby inklisiranem k redukci rizikového LDL C o 55 %. Metaanalýza randomizovaných studií se statiny prokázala, že u vysoce rizikových osob vede snížení hodnoty LDL C o 1 mmol/l k redukci výskytu hlavních koronárních příhod o 25 % a ke snížení koronární mortality o 19 % a celkové mortality o 12 % [18].

Co pacientům vzala léčba inklisiranem?

Tuto zvláštní otázku položil v názvu svého příspěvku profesor MUDr. Jan Piťha, CSc., z Kliniky kardiologie/Laboratoře pro výzkum aterosklerózy IKEM, Praha. A vzápětí ji v úvodu prezentace vysvětlil: „Máme doloženo, že velká část pacientů přestává užívat antihypertenziva a statiny do jednoho roku od zahájení léčby. Uvedené léky jsou tedy pro pacienty něčím jako deštník, u kterého ale sami pracují na jeho proděravění, a právě inklisiranem jim v této činnosti zabraňujeme.“ Lék by proto měl v nadsázce řečeno pacientům vzít: riziko rozvoje aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, vaskulární dysfunkci, aterogenní lipidové faktory (LDL C, non HDL C, Lp(a), remnantní lipoproteiny atd.), elevaci bezpečnostních parametrů (kreatinkináza, jaterní testy atd.), nadměrné antropometrické parametry (hmotnost, obvod pasu atd.).

Základem současných léčebných metod snižujících koncentraci LDL C jsou stále statiny a ezetimib (statiny v nejvyšší možné dávce u nejvíce rizikových pacientů), dále sem patří inhibitory PCSK9, lipoproteinová aferéza a zřejmě sem bude zahrnut také inklisiran, který by mohl v budoucnu některou z těchto terapií i nahradit (tab. 1) [1,6,12,19–21]. K léčbě redukující hodnotu LDL C lze rovněž řadit plejádu protizánětlivé léčby (např. kolchicin), nutraceutika a další nebo nová hypolipidemika.

Co sledovat, abychom věděli, zda léčíme správně? V případě rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění zatím čekáme na výsledky studie ORION 4, u vaskulární dysfunkce rovněž ještě nejsou data k dispozici. Laboratorní hodnoty a antropometrické údaje o pacientovi jsou velmi důležité, stejně jako aterogenní lipidové faktory, které mohou samy o sobě napovědět o efektu léčby. Zde jako konkrétní a extrémní případ uvedl profesor Piťha studii POSCH z roku 1990, kdy pacientům po aortokoronárním bypassu s vysokou hodnotou LDL C prováděli břišní chirurgové ileální bypass. Lepší výsledky z hlediska mortality byly zaznamenány u nemocných, kteří měli normální ejekční frakci levé komory. I po letech se ukazuje, že pacienti, kteří žijí dodnes, mají z operace stále prospěch [22].

Kazuistika 5

Účinnost inklisiranu u pacientů s vysokým rizikem rozvoje aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění s vyšší koncentrací LDL C dokumentují výsledky studií ORION 10 a 11 [5]. Jako doklad efektivity této léčby uvedl přednášející v závěru kazuistiku 55letého muže s rodinnou anamnézou na hraně pozitivity. Muž měl v osobní anamnéze ischemickou chorobu srdeční, byl nekuřák bez dalších rizikových faktorů, stav po aortokoronárním bypassu. Do IKEM byl referován s progredující dušností, byla u něj zvažována náhrada aortální chlopně, která byla následně provedena mechanickou protézou. Pacient netoleroval statiny, byl indikován k léčbě inhibitory PCSK9, avšak pro nedostatečné snížení hodnoty LDL C (o 30 %) bylo podávání ukončeno. U nemocného byla zjištěna extrémně zvýšená hodnota jednoho z protrombogenních faktorů – Lp(a), koncentrace LDL C byly zvýšeny pouze mírně. Pacient dostal první dávku inklisiranu před provedením náhrady aortální chlopně a při nedávné kontrole byl u něj zaznamenán výrazný pokles hodnoty LDL C i Lp(a). Inklisiran by tedy mohl být prospěšný nejen z hlediska biologických vlastností, ale také z hlediska vyšší adherence pacientů k léčbě.

Diskuse

Závěrečná diskuse mimo jiné potvrdila velmi příznivý bezpečnostní profil inklisiranu. Na dotaz z publika, jak dlouho trvá reakce v místě vpichu a jak je závažná, účastníci odborného panelu v převážné většině reagovali sdělením, že se s tímto nežádoucím účinkem u svých pacientů zatím nesetkali, pouze u jednoho nemocného se objevilo nezávažné zčervenání v místě vpichu. Tazatel připomněl, že při testování subkutánně podávaného mipomersenu pro léčbu homozygotní familiární hypercholesterolemie se rovněž vyskytoval erytém v místě vpichu a pacienti z tohoto důvodu léčbu odmítali. Profesor Vrablík vysvětlil, že antisense nukleotidy, mezi něž mipomersen patří, jsou jako jednovláknové řetězce RNA sekvencí velmi imunogenní. Inklisiran je dvouvláknovou RNA, u níž byly modifikace provedeny nejen kvůli trvání efektu, ale také z důvodu snížení imunogenicity. Lokální reakce v místě vpichu by tedy měl provokovat v mnohem menší míře a v mírnější formě než mipomersen, který z těchto důvodů nebyl EMA registrován.

Profesor Vrablík dále zdůraznil, že léčba inhibitory PCSK9 – a inklisiranem zvlášť – by neměla být rezervována pouze pro pacienty, kteří částečně nebo úplně netolerují konvenční hypolipidemickou léčbu, ale také pro ty nemocné, kteří potřebují razantnější snížení koncentrací aterogenních lipidů a podávání nejvyšší dávky statinů v kombinaci s ezetimibem u nich nefunguje. Také v tomto směru inklisiran představuje novou variantu strategie snižování koncentrace LDL C ovlivněním produkce PCSK9 prostřednictvím mechanismu siRNA.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová