Psychedelické účinky ketaminu

Ketamin je derivát cyklohexanonu. Další látky této skupiny jsou fencyklidin a tiletamin. Mají analgetické, amnestické, anestetické, antikonvulzivní a psychomimetické účinky. Navozují zvláštní stav, který se nazývá disociativní anestezie. Na EEG výrazně redukují alfa-rytmus a indukují delta-aktivitu. Jedním z nežádoucích účinků ketaminu jsou zejména v období probouzení psychomimetické účinky. Sdělení se podrobně věnuje popisu psychomimetických účinků ketaminu v různých dávkách a použití ketaminu jako modelu prožitku blízkosti smrti.

Úvod

Ketamin je derivát cyklohexanonu stejně jako fencyklidin a tiletamin, další látky této skupiny. Vyvolávají širokou škálu změn v chování. Mají analgetické, amnestické, anestetické, antikonvulzivní a psychomimetické účinky. Navozují zvláštní stav, který se nazývá disociativní anestezie. Název zvolili Corsen a Domino (1965) podle elektroencefalografických studií, kdy pozorovali disociaci mezi ovlivněním thalamokortikálního a limbického systému. Na EEG výrazně redukují a-rytmus a indukují d-aktivitu. Klinicky dochází k disociaci mezi ovlivněním stavu vědomí a vnímáním bolesti. Ztráta vědomí není srovnatelná s účinkem ostatních celkových anestetik a přibližuje se halucinatorním stavům.

Jedním z nežádoucích účinků ketaminu jsou zejména v období probouzení psychomimetické účinky. Na nich se podílí především vazba ketaminu na k-opiátové a muskarinové receptory acetylcholinového komplexu. Také ovlivnění s-receptorů, které již nepočítáme k opiátovým, má význam pro vznik těchto příznaků. Pravotočivý izomer ketaminu se váže slaběji na tyto receptory než levotočivý. Proto jsou také psychomimetické účinky slabší a vyvolávají převážně příjemné pocity.

Ketamin zvyšuje hladinu dopaminu v určitých oblastech mozku. Tím dochází k výskytu živých snů až halucinačních příznaků a ke zvýšení psychomotorické aktivity.

Psychomimetické účinky ketaminu antagonizují látky, které působí depleci dopaminu v mozku, nebo látky, které specificky blokují dopaminergní výskyt psychomimetických příznaků. Účinek je však nespecifický a určitou úlohu zde hraje jistě anterográdní amnézie navozená těmito psychofarmaky.

Baer a Parkas (1981) zkoumali ve skupině dobrovolníků změny psychiky po podání ketaminu v dávce 1 mg.kg-1 i.v. Již v průběhu injekce došlo ke ztrátě kontaktu s pokusnou osobou. Oči zůstaly většinou otevřené s nepřítomným pohledem. Byl zřetelný nystagmus. U některých osob byly pozorovatelné grimasy a bezděčné pohyby končetin nebo prstů. Byly viditelné polykací pohyby. Kontakt pokusné osoby s okolím se objevoval postupně. Často po návratu vědomí byly zjevné ještě artikulační obtíže. Za 20–30 minut po injekci však mohla již pokusná osoba chodit, ale udávala poruchy rovnováhy a dvojité vidění. Subjektivně udávaly pokusné osoby, že nástup účinku neodpovídal okamžiku usnutí. Postupně docházelo ke ztrátě vnímání okolního světa a těla (derealizace) a konečně také došlo ke ztrátě vlastního já (depersonalizace). Zpětný návrat tohoto psychického stavu následoval pomaleji než jeho navození. Postupně se stupňovitě vracel pocit vlastního já a konečně i vnímání okolního světa, který se zdál zpočátku cizí. V průběhu probouzení byly pozorovány živé sny až halucinace. Šlo o pocity létání, cesty rourovitým labyrintem, pokusné osoby viděly různé barevné mozaiky. V probouzecí fázi se skoro vždy vyskytovala hyperakuze (zvýšená sluchová citlivost) a často celková hyperestezie (zvýšené vnímání a citlivost k podnětům).

Testování psychofarmakologických účinků ketaminu J. Lillym

Rozsáhlé výzkumy farmakologických účinků ketaminu na chování člověka prováděl v polovině šedesátých let J. Lilly (1915–2001, obr. 1), který je znám hlavně svými pracemi o inteligenci delfínů. V roce 1961 publikoval známou knihu Člověk a delfín, která byla přeložena do češtiny v roce 1966 Mazákem.

Pokusy s ketaminem prováděl na sobě a aplikoval si ho intramuskulárně. Studoval časový průběh různých účinků ketaminu od aplikace. Během prvních minut dochází k velice rychlému průchodu různými stadii. Farmakologické účinky se pak přibližně na dobu 10 minut ustálí (tzv. vyrovnaná úroveň), načež pozvolna odeznívají. Intenzita farmakologických účinků souvisí se změnami plazmatické koncentrace ketaminu a koncentrace jeho metabolitů.

Lilly provedl na sobě řadu experimentů, během nichž studoval vztah mezi velikostí dávky ketaminu a jevy prožitými na vyrovnané úrovni (graf 1). Podání ketaminu v dávce 10 mg i.m. (při hmotnosti 75 kg odpovídá dávce ketaminu 0,13 mg.kg-1) nevyvolalo žádné farmakologické účinky.

Pozoroval pouze nepatrnou změnu vnímání tělesných vjemů. Při podání 20 mg i.m. (odpovídá dávce ketaminu 0,26 mg.kg-1) zaznamenal zvýšenou tělesnou energii a pálení kůže. Nenastaly však změny v tělesném vnímání. Při dávce 30 mg i.m. se objevily na vyrovnané úrovni již změny ve vnímání. Při zavřených očích si mohl navodit vizuální obrazy – zpočátku ploché, dvojrozměrné, nebarevné, po několika minutách trojrozměrné, barevné a pohyblivé. Práh vizuálních vjemů při dávce 30 mg nazval prahem vnitřní reality. Odpovídá to dávce asi 0,4 mg.kg-1 i.m. ketaminu. Jako další dávku zvolil 75 mg i.m., což odpovídá přibližně 1 mg.kg-1 i.m. Při této dávce zeslábl jeho vztah k fyzickému tělu. Měl pocit, jako by se oddělil od fyzického těla. Chvílemi si své tělo vůbec neuvědomoval. Na této úrovni navázal styk s neznámými bytostmi a začal s nimi komunikovat. Tuto dávku nazval prahem mimozemské reality. Další práh nalezl při podání dávky 150 mg ketaminu i.m., což odpovídá dávce přibližně 2 mg.kg-1 i.m. Po aplikaci této dávky ketaminu prošel rychle prahem vnitřní reality, prahem mimozemské reality a najednou zmizelo jeho Já. Tento práh označil jako síť tvoření. Lilly také popisoval, že se zde lépe napojoval na komunikační síť s mimozemskými galaxiemi i s delfíny a kytovci. Je to dávka, při které se ztrácí individuální Já. Poslední dávka 300 mg i.m., což odpovídá 4 mg.kg-1 i.m., navodila pocit prázdnoty vymykající se jakémukoli lidskému popisu. Nedokázal popsat, co se stalo, a proto označil tento práh vysoké dávky za Neznámo. Při odeznívajícím účinku jednotlivých dávek ketaminu se vracel postupně přes mimozemskou realitu do vnitřní reality a nakonec do svého těla ve vnější realitě.

Vliv ketaminu na chování zkoumal Lilly jednak v běžné lidské konvenční realitě a jednak v izolované nádrži (což je nádrž s vodou teplou 34,5 °C, v níž je člověk vystaven minimální fyzické a psychické stimulaci a prožívá určitou formu psychické deprivace). Izolovaná nádrž umožňovala lepší analýzu pozorovaných psychomimetických účinků po podání ketaminu. Pokud byl ve spojení s vnější realitou mimo izolační nádrž, byly snové stavy pozměněny a zůstávaly ve vztahu k vnější realitě. V izolační nádrži tomu tak samozřejmě nebylo. Neuplatňovaly se zde rušivé vlivy zemské přitažlivosti, světla a zvuku.

Farmakologické účinky ketaminu lze hodnotit ve dvou realitách – v lidské konvenční realitě a ve vnitřní realitě. Vnější i vnitřní realita přitom existují zároveň. Při nízkých dávkách ketaminu je člověk schopen zároveň existovat ve vnitřní realitě a být ve spojení s vnější realitou. Při vysokých dávkách se již ocitá bez spojení s vnější realitou.

Lilly také v dalších pokusech zkoumal působení opakovaného podání malých dávek ketaminu. Chtěl zkusit žít ve vnitřní realitě nepřetržitě po delší časové období. Zjistil, že pokud si aplikuje 20krát za den každou hodinu 50 mg ketaminu (tj. 2 g denně) a 4 hodiny si vyhradí pro spánek, je schopen tento režim dodržet po dobu tří týdnů! To znamená, že si aplikoval v průběhu tří týdnů celkem 42 g ketaminu, tj. 42 lahviček 10% ketaminu. Již koncem prvního dne byl schopen nepřetržitě prodlévat ve vnitřní realitě. Bez ohledu na to, čím se právě zabýval, mohl kdykoli zavřít oči a viděl barevné trojrozměrné filmy. Po každé dávce 50 mg strávil určitou dobu v mimozemské realitě. Zpočátku trvalo toto období 20 minut. Po prvním týdnu se prodloužilo na 40 minut. Během druhého a třetího týdne již pociťoval mimozemskou realitu nepřetržitě, i když měl přístup k vnitřní a vnější realitě. Hranice mezi těmito realitami nebyly nijak ostré. Všiml si, že i když se pohybuje ve vnějším světě, nadále cítí vliv Bytí mimozemské reality. Stačilo zavřít oči, dokonce i na přímém slunci, a ihned viděl vnitřní filmy. Po třech týdnech trvalo ještě další tři dny, než zmizel práh vnitřní a mimozemské reality. Samozřejmě že došlo ke kumulaci farmaka i jeho aktivního metabolitu norketaminu.

Lilly také dělal i jednotlivé pokusy s fencyklidinem, který má 10krát silnější hypnotický a analgetický účinek než ketamin a také účinkuje delší dobu. Nástup účinku je však pozvolnější. Pod vlivem ketaminu a fencyklidinu učinil Lilly mnohé objevy o vztahu našeho individuálního Já k lidem, k vnějšímu světu a lidské konvenční realitě.

Ketamin jako model prožitku blízkosti smrti

Takzvaný prožitek blízkosti smrti (near-death experience = NDE) je komplex velice zvláštních, nezvyklých a obtížně reprodukovatelných, zdánlivě reálných zkušeností, které zakoušejí někteří pacienti v kritických situacích, často v souvislosti s přímým ohrožením života. Tento prožitek může být reprodukován blokádou NMDA (N-methyl-D-aspartátových) receptorů, tedy receptorů pro neurotransmiter glutamát. Podmínky, které spouštějí NDE (hypoxie, ischémie, hypoglykémie, temporální epilepsie), spouštějí zároveň i nadměrnou produkci glutamátu, jejímž důsledkem je hyperexcitace NMDA receptorů působící neurotoxicky. V mozku jsou substance, jež se váží na tytéž receptory jako ketamin. Podmínky, které spouštějí produkci glutamátu, mohou být zároveň spouštěčem tvorby neuroprotektivních látek, které vazbou na NMDA receptory chrání neurony a mohou vést ke změněným stavům vědomí identickým s těmi, které produkuje ketamin.

Prožitek blízkosti smrti (NDE) je fenomén značného významu pro lékařství, neurologii a ostatní neurovědy, psychiatrii, filosofii i teologii. Někteří vědci, např. Moody, se domnívali, že tento prožitek je důkazem „života po životě". Všechny rysy klasického prožitku v blízkosti smrti mohou být reprodukovány intravenózním podáním 50–100 mg ketaminu. Hlavním vazebným místem ketaminu je fencyklidinové místo na NMDA receptoru. Tyto receptory, zvláště v temporálních a frontálních lalocích, jsou důležité pro kognitivní procesy paměť a percepci a mají klíčovou roli při epilepsii, psychóze, posthypoxické a postepileptické destrukci neuronů.

Podání ketaminu představuje neurobiologický model NDE. Jedinec se domnívá, že to, co po aplikaci ketaminu prožívá, je reálné a že skutečně zemřel. Má pocit nevýslovnosti a nepopsatelnosti celého prožitku, bezčasovosti, pocitu klidu a míru. K tomu se přidružuje analgezie, zdání nezvykle jasného myšlení, stav oddělení od vlastního těla, halucinace krajin, andělská existence partnerů, rodičů, učitelů, přátel a známých, náboženských a mytických postav. Často jsou popisovány i transcendentální mystické stavy. Ve vědomí se vynořují vzpomínky, které jsou výjimečně uspořádány jako „přehled života". NDE je klasifikováno do pěti stadií:

1. pocit míru a spokojenosti;

2. oddělení od vlastního těla;

3. vstup do přechodného světa tmy (rychlý let tmavým tunelem);

4. vynoření se z tmavého tunelu do jasného světla;

5. vstoupení do tohoto světla.

Přibližně 60 % respondentů zažívá první stadium, ale jen 10 % dosáhne stadia pátého.

Ketamin působí změněný stav vědomí, který je velmi odlišný od toho, který produkují psychedelika, např. LSD. Ketamin může vyvolat všechny rysy NDE, včetně cesty tmavým tunelem ke světlu, přesvědčení, že pacient zemřel, „telepatické komunikace s bohem", halucinací, prožitku opuštění vlastního těla a mystických stavů. Známý profesor psychologie Timothy Leary, který měl velké zkušenosti s LSD, popsal ketamin jako experiment s dobrovolnou smrtí.

Ketamin dovoluje dostatečný vstup senzorických informací o okolním dění, během nichž se pacient jeví jako zcela bezvědomý. Podobně někteří lidé, kteří přežili srdeční zástavu, detailně popisovali průběh své resuscitace. Výsledný duševní stav pak může záviset na rovnováze mezi excitačními pochody (excesivní uvolnění glutamátu) a neuroprotektivními mechanismy. Osoby s protrahovanou kyslíkovou deprivací a hlubokým prožitkem v blízkosti smrti někdy přežívají bez významnějšího poškození. To může být výsledek velice účinného systému glutamátergní blokády těchto jedinců. Někteří autoři vysvětlují NDE jako výsledek nadprodukce endogenních opioidů. Endorfiny však nejsou disociativními halucinogeny. Omezené psychomimetické vlastnosti některých opioidů, např. pentazocinu, jsou způsobeny jejich vazbou na k-receptory. Pocity vyvolané selektivním navázáním pentazocinu na tyto receptory jsou odlišné od dramatických prožitků po podání ketaminu nebo NDE.

Působení ketaminu na opioidní receptory není zcela prokázáno. Naloxon není schopen antagonizovat analgetický účinek ketaminu u lidí a psů. Ketamin může navodit NDE v dávkách 4krát nižších, než jaké jsou používány v anesteziologii. Pravotočivý izomer ketaminu je silnější než levotočivý ketamin, který může spíše navodit NDE.

Na navození NDE se může podílet např. náhlá hypoxie, která vede k výraznému uvolnění glutamátu. Dýchání směsi obohacené oxidem uhličitým může vést k typickým NDE fenoménům, jako je opuštění vlastního těla a pocit letu k jasnému světlu.

Serotonin stejně jako endorfiny může přispívat k prožitku NDE. Nehraje však centrální úlohu. Psychedelika, např. LSD, jsou serotonergika, ale působí mentální stavy velmi odlišné od NDE. Je pro ně charakteristické velké zvýšení vstupu senzorických informací z okolí, což značně kontrastuje s disociací způsobenou ketaminem. Ztráta kontaktu s okolním prostředím vedoucí rychle „k tunelovému prožitku" však není typická pro psychedelické drogy.

Ztráta kontaktu s okolním světem je jeden z nejtypičtějších účinků ketaminu. To je částečně dáno blokádou NMDA receptorů zahrnutých do senzorických transmisí. NMDA receptory hrají důležitou roli v přenosu informací ze všech senzorických modalit. Pohyb tunelem ke světlu může být vzpomínkou na vlastní zrození (prožitek blízko narození). Blokáda NMDA receptorů může být mechanismem znovuoživení těchto primitivních vzpomínek. Vzpomínky mohou být běžně potlačeny příjmem signálů ze zevního prostředí v době, kdy jsme plně při vědomí a koncentrováni na řešení konkrétních úkolů. Je-li přísun těchto informací dramaticky redukován (např. ketaminem nebo při srdečním záchvatu) v kombinaci s centrální stimulací (masivní uvolnění glutamátu během hypoxie, epilepsie nebo vznikající bez provokace), zasunuté vzpomínky jsou uvolněny a vstupují do našeho vědomí jako organizované a významné zážitky. „Bílé světlo" může být výsledkem stimulace CNS nebo také možným snížením percepčního prahu pro fosfeny. Senzorická deprivace může způsobit hluboké změny našeho vědomí, jak přesvědčivě prokázal John Lilly. V hipokampu je anatomicky lokalizována paměť. Je to jakási „brána paměti" a NMDA receptory jsou molekulárním substrátem této brány. Zde je jejich nejvyšší koncentrace a zde jsou také informace z vnějšího světa integrovány s vnitřními programy. Tady se odehrává proces učení, formování a opětného vyhledávání vzpomínek. To, zda je tato „brána" otevřená, nebo zavřená, záleží na stavu NMDA receptorů, resp. na stupni jejich excitace, přesněji na pozici hořčíkového iontu v iontovém kanále. Ketamin blokuje tento kanál a zavírá „bránu" přicházejícím informacím.

NDE lze vyvolat ketaminem a glutamátová teorie tak může být experimentálně zkoumána. To naznačuje společný původ ketaminových prožitků a NDE prostřednictvím glutamátergních synapsí, NMDA receptorů a jejich PCP komponent. Tato hypotéza spojuje většinu neurobiologických a psychologických teorií – hypoxie, záplava peptidů, elektrické abnormality temporálního laloku, regrese, znovuoživení vzpomínek na zrození, senzorická deprivace apod. Většina principů této hypotézy je podporována experimentálními důkazy, které ukazují glutamát a NMDA receptory jako rozhodující faktory navození NDE.

Ketamin, anestetikum používané již skoro 40 let, představuje unikátní látku, která nám spolu s postupujícím výzkumem účinku farmak na molekulární úrovni může v budoucnosti pomoci poodhalit hraniční stavy psychiky našeho mozku a lépe jim porozumět.

Práce vznikla za podpory VZ MOOFVZ 0000501.