Riociguat, perorální stimulátor solubilní guanylátcyklázy, v léčbě plicní hypertenze

Souhrn:
Plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením tlaku v plicnici. Plicní arteriální hypertenze (PAH) je onemocnění malých plicních cév vedoucí k prekapilární plicní hypertenzi a posléze k pravostrannému srdečnímu selhání. V léčbě PAH dominuje farmakoterapie. Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) je chronickým důsledkem akutní plicní embolie, kdy chronické stenózy a uzávěry plicních tepen vedou k nárůstu tlaku v plicnici. Léčba je především chirurgická (plicní endarterektomie – PEA). Pro část pacientů však PEA není vhodnou léčbou, u části pacientů perzistuje plicní hypertenze i po provedení PEA. Riociguat je perorální stimulátor solubilní guanylátcyklázy, který zesiluje účinek oxidu dusnatého (NO) na guanylátcyklázu a zvyšuje tak produkci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Riociguat zvyšuje produkci cGMP i nezávisle na NO. Riociguat byl testován u nemocných s PAH, u nichž jeho podávání vede k významnému zlepšení funkční zdatnosti, funkční třídy, hemodynamiky a ke snížení hodnot natriuretických peptidů. U nemocných s CTEPH, kteří nejsou kandidáty PEA nebo u nich přetrvává plicní hypertenze po PEA, představuje riociguat první možnost specifické léčby, která rovněž prodlužuje vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí, zlepšuje funkční třídu, hemodynamické parametry a snižuje hodnoty natriuretických peptidů.

Key words:
chronic thromboembolic pulmonary hypertension – pulmonary arterial hypertension
 – riociguat – guanylate cyclase.

Summary:
Pulmonary hypertension is a syndrome characterized by increased pressure in the pulmonary artery. Pulmonary artery hypertension (PAH) affects the small pulmonary vessels, thus leading to precapillary pulmonary hypertension and later to right sided heart failure. Treatment of PAH is dominated by pharmacotherapy. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is a chronic sequel of acute pulmonary embolism occurring when chronic stenoses and occlusions of pulmonary arteries cause an increase in pulmonary arterial pressure. Its treatment is mainly surgical (pulmonary endarterectomy – PEA). However, PEA is not suitable for all patients, and pulmonary hypertension can persist even after PEA. Riociguat is an oral soluble guanylate cyclase stimulator augmenting the effects of nitric oxide (NO) on guanylate cyclase, thus increasing the production of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Riociguat increases cGMP production even independently of NO. Riociguat has been tested in patients with PAH; its application was associated with significant improvement of functional status, functional class, and hemodynamics and also with decrease of natriuretic peptides. In patients with CTEPH who are not PEA candidates or whose pulmonary hypertension persists following PEA, riociguat is the first available specific therapy – its application is associated with improvements in 6 minute walk test, functional class, hemodynamic parameters, and in natriuretic peptide levels.

Úvod

Plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením středního tlaku v plicnici na hodnotu 25 mm Hg a více. Stav označovaný jako plicní hypertenze provází řadu onemocnění, především onemocnění srdce a plic. Méně často je plicní hypertenze způsobena přímo postižením plicních cév. K těmto klinickým jednotkám patří plicní arteriální hypertenze (PAH), která je důsledkem remodelace malých plicních tepen, a chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH), jež je způsobena chronickým zúžením či uzávěry plicních cév organizovanými tromby pronikajícími do plicních cév při akutní plicní embolii [1]. Důsledkem zvyšování plicní cévní rezistence při neléčené progredující plicní hypertenzi je pokles srdečního výdeje provázený typicky nespecifickými symptomy (slabostí, nevýkonností, únavou, dušností, závratěmi, synkopami), dále hypertrofie a dilatace pravé komory následovaná jejím selháním a smrtí.

Plicní arteriální hypertenze představuje nejméně častou příčinu plicní hypertenze. Do této skupiny je řazena především idiopatická PAH, jejíž vyvolávající faktor dosud neznáme. U hereditární formy rovněž není vyvolávající faktor znám. Onemocnění se však dává do souvislosti s mutací genů pro receptory některých růstových faktorů. Dále patří do skupiny PAH řada stavů, kde je vyvolávajícím faktorem systémové onemocnění pojiva, vrozená zkratová srdeční vada, portální hypertenze, abúzus anorektik nebo infekce HIV. Ze skupiny PAH jsou v poslední době vyčleňovány stavy spojené s postižením venul nebo plicních kapilár (plicní venookluzivní nemoc, plicní kapilární hemangiomatóza) a perzistující plicní hypertenze novorozenců.

Léčebné možnosti PAH zahrnují režimová opatření (psychosociální podpora, prevence infekcí, očkování proti chřipce a proti pneumokoku, spolehlivá antikoncepce), podpůrnou léčbu (chronická antikoagulace u nemocných s idiopatickou a hereditární PAH a PAH asociovanou s abúzem anorektik, diuretická léčba, oxygenoterapie, rehabilitace).

Vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů je indikována u pacientů s pozitivním výsledkem testu akutní plicní vazodilatace, pokud při této léčbě setrvávají nemocní dlouhodobě v prvním či ve druhém stadiu funkční klasifikace dušnosti NYHA (New York Heart Association), tedy ve stadiu NYHA I nebo NYHA II. V ostatních případech je indikována léčba přípravky, jejichž účinky jsou nejen vazodilatační, ale také antiremodelační.

U nemocných s nízkým a středním rizikem (odhadované roční riziko úmrtí < 5 % a odhadované roční riziko úmrtí 5–10 %) jsou dnes základem léčby vedle klasických antagonistů receptorů pro endotelin ambrisentanu a bosentanu nebo inhibitorů fosfodiesterázy 5 sildenafilu a tadalafilu také macitentan (­tkáňově specifický duální antagonista receptorů pro endotelin), riociguat (stimulátor solubilní guanylátcyklázy) a selexipag (agonista receptorů IP), případně takto mohou být podávány prostanoidy v monoterapii nebo podle odpovědi na léčbu a podle stadia onemocnění v sekvenční nebo v iniciální kombinaci. U nemocných s vysokým rizikem (odhadované roční riziko úmrtí > 10 %) je metodou volby iniciální kombinační léčba včetně podávání intravenózních analog prostacyklinu. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi je indikována balonková atriální septostomie a transplantace plic.

Přes veškerý pokrok v léčbě PAH zůstává toto onemocnění nadále nevyléčitelným s roční mortalitou pohybující se kolem 15 %.

Chronická tromboembolická plicní hypertenze je chronickým důsledkem akutní plicní embolie u nemocných, u nichž nedojde při trombolytické a/nebo antikoagulační léčbě k rozpuštění embolizovaných trombotických hmot [2]. Vznik CTEPH však nelze vysvětlit pouze obliterací plicních cév organizovanými nerekanalizovanými tromby, které u většiny pacientů uzavírají více než 40 % plicních cév. Akutní plicní embolie má zřejmě úlohu spouštěče kaskády dějů zahrnujících také remodelaci plicních cév a sekundární trombózy in situ. Většina pacientů s CTEPH je léčitelná a mnohdy vyléčitelná chirurgickou plicní endarterektomií (PEA). Tento postup je metodou volby. U většiny nemocných dochází po operaci k významnému poklesu tlaku v plicnici, často k jeho normalizaci, ke vzestupu srdečního výdeje, ke zlepšení výkonnosti, ke zmírnění symptomů a ke zlepšení dlouhodobé prognózy. Reziduální plicní hypertenze se po provedené PEA vyskytuje asi u 20–25 % nemocných. Je způsobena přítomností chirurgicky neovlivnitelné složky onemocnění: periferní cévní remodelací, periferně uloženými organizovanými tromboemboly a tromby vzniklými in situ. Představuje jeden z nejzávažnějších negativních prognostických faktorů po PEA.

Zhruba 30–50 % nemocných s CTEPH (závisí na zkušenosti centra) není k PEA indikováno pro technickou nedostupnost obstrukce nebo pro komorbidity. Jejich dlouhodobý osud je výrazně horší než u pacientů po PEA.

Podobnost patogenetických mechanismů u pacientů s reziduální plicní hypertenzí po PEA a u pacientů s inoperabilní CTEPH s patogenetickými mechanismy u PAH vedla v minulosti opakovaně k úvahám indikovat i v případě technicky inoperabilní a reziduální CTEPH specifickou vazodilatační léčbu [3]. V minulosti byly s nemocnými trpícími CTEPH provedeny tři randomizované klinické studie se specifickými vazodilatačními léčivy běžně používanými v léčbě PAH (iloprost, sildenafil, bosentan), jejich účinnost však nebyla prokázána [4–6]. Rovněž výsledky dříve prováděných nekontrolovaných studií nejsou přesvědčivé. Prvním přípravkem úspěšně zkoušeným v léčbě inoperabilní CTEPH nebo reziduální plicní hypertenze u pacientů po provedené PEA je riociguat.

Riociguat a jeho farmakologické vlastnosti

Novou skupinou léků, které specificky zasahují do patofyziologie remodelačních cévních změn u plicní hypertenze, jsou stimulátory a aktivátory guanylátcyklázy.

Solubilní guanylátcykláza (sGC) slouží jako endogenní receptor pro NO a díky konverzi guanosintrifosfátu (GTP) na cyklický guanosinmonofosfát (cGMP) hraje klíčovou roli v signální cestě NO. Skládá se ze dvou podjednotek – z větší podjednotky α a z menší s označením β, která je schopna vázat hem (obr. 1) [7].

Cévní endotel v plicní cirkulaci je jednak senzorem smykového napětí, ale také jeho modulátorem díky schopnosti reagovat na zvýšení smykového napětí mimo jiné okamžitou syntézou NO z aminokyseliny L‑argininu a kyslíku. Malá a solubilní molekula NO rychle difunduje do okolních buněk hladkého svalstva v cévní stěně a cestou aktivace guanylátcyklázy vede k vazodilataci a k následnému bezprostřednímu snížení smykového napětí v cévním segmentu, kde se reakce odehrála. Vazodilatační účinky cGMP vedou prostřednictvím řady subcelulárních mechanismů k poklesu koncentrace intracelulárního kalcia a k desenzibilizaci kontraktilního aparátu. Jeden z těchto mechanismů představuje na proteinkináze závislá aktivace draslíkových kanálů aktivovaných kalciem, která vede k hyperpolarizaci buněčné membrány a k inhibici influxu kalcia do buňky. Působení NO je striktně lokální v důsledku velmi krátkého biologického poločasu eliminace jeho molekuly ve tkáni a v důsledku pevné vazby na hemoglobin v cirkulaci, která je silnější než vazba oxidu uhelnatého (CO) na hemoglobin. Kromě vazodilatace vede NO rovněž k inhibici adheze a agregace trombocytů.

Stimulátory guanylátcyklázy zesilují účinek NO na guanylátcyklázu a zvyšují rovněž senzitivitu guanylátcyklázy na nízkou koncentraci NO. Přímo také stimulují sGC nezávisle na NO. V experimentu příznivě ovlivňují cévní remodelaci a vedou k regresi hypertrofie myokardu.

Signální cesta NO může být u plicní hypertenze porušena několikerým způsobem: důsledkem snížené exprese a/nebo aktivity NO‑syntázy, zvýšenou koncentrací endogenního inhibitoru NO‑syntázy (asymetrického dimethylargininu – ADMA) nebo oxidací hemové skupiny sGC.

Hledání látek modulujících sGC se datuje od roku 1994. Postupně byla identifikována látka označovaná jako YC‑1 – na hemu závislý a na NO nezávislý stimulátor sGC; YC‑1 byl následně farmakokineticky optimalizován.

Riociguat je výsledkem farmakokinetické optimalizace zhruba 800 kandidátních látek podobných YC‑1. Jeho stimulační účinek na sGC je závislý na dávce, vyžaduje přítomnost redukovaného hemového komplexu sGC a nevykazuje inhibiční účinky na fosfo­diesterázy v koncentraci nepřesahující 10 µmol/l. Jeho příznivý profil včetně dobré biologické dostupnosti při podání per os umožnil jeho další klinický vývoj.

Riociguat dosahuje maximální koncentrace za 0,5–1,5 hodiny po podání, absorpce není ovlivněna potravou. Látka se z 95 % váže na plazmatické proteiny. Eliminace probíhá z největší části oxidační biotransformací v játrech, dále stolicí a močí. Biologický poločas činí 6,8 hodiny, u starších osob může být prodloužen na 12 hodin.

Snášenlivost riociguatu byla zkoumána nejprve u 58 zdravých dobrovolníků. Jednotlivá dávka (roztok obsahující 0,25–5 mg nebo tableta o síle 2,5 mg s rychlým uvolňováním) byla dobře tolerována. Vedla však ke vzestupu tepové frekvence a k poklesu systémového krevního tlaku [8].

U 19 pacientů s PAH došlo po podání jednotlivé dávky riociguatu (≤ 2,5 mg) k výraznějšímu vzestupu srdečního výdeje ve srovnání s inhalací NO, na rozdíl od stavu po inhalaci NO nastal také výraznější pokles systémového krevního tlaku [9].

Klinické zkušenosti u pacientů s plicní arteriální hypertenzí

Ve studii II. fáze byl riociguat zkoušen během 12 týdnů u 75 pacientů s onemocněním PAH a CTEPH v dávce titrované od 1 mg do 2,5 mg a podávané 3× denně (vzestup dávky byl řízen hodnotou systolického systémového krevního tlaku, která neměla klesnout pod 100 mm Hg) [10]. Došlo k významnému snížení plicní cévní rezistence proti vstupním hodnotám (–215 dyn.s.cm^‑5) a k prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí (u pacientů s PAH +57 m, u pacientů s CTEPH +55 m). U 15 % pacientů však byla pozorována systémová hypotenze s poklesem systolického tlaku na hodnotu nižší než 90 mm Hg, dále se relativně často vyskytla dyspepsie a bolest hlavy. Při pečlivém dodržení protokolu titrace dávky však léčbu přerušila pro nežádoucí účinky jen 4 % pacientů.

Při léčbě riociguatem nebyla zaznamenána žádná významná interakce s warfarinem [11].

PATENT‑1 (Pulmonary Arterial Hypertension sGC‑Stimulator Trial) byla rozsáhlá multicentrická randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem, která sledovala léčbu riociguatem u pacientů s PAH [12]. Zahrnula celkem 443 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 4 : 1 do skupiny s placebem, do skupiny léčené riociguatem v dávce, jejíž maximum nepřesáhlo 2,5 mg 3× denně, a do skupiny léčené riociguatem v dávce, jejíž maximum nepřesáhlo 1,5 mg 3× denně. Většina nemocných (61 %) měla idiopatickou PAH a nacházela se ve funkční třídě NYHA II a III. Z asociovaných forem PAH byli do studie zařazeni pacienti s PAH při systémových onemocněních pojiva, v důsledku vrozených srdečních vad, jaterních chorob nebo v důsledku užívání anorektik či amfetaminu. Polovina z nich již byla léčena jinou specifickou léčbou (44 % bylo léčeno antagonisty receptorů pro endotelin, 6 % prostanoidy). Riociguat byl během prvních osmi týdnů pečlivě titrován. Ve skupině randomizované k dávkování s maximem 2,5 mg 3× denně tolerovalo tuto maximální dávku 75 % nemocných.

Primárním cílovým ukazatelem byla změna vzdálenosti dosažené v testu šestiminutovou chůzí. Při vstupu do studie činila tato vzdálenost průměrně 363 ± 69 m. Ve skupině s titrací dávky do 2,5 mg 3× denně se během dvanácti týdnů prodloužila o 30 m a při titraci dávky maximálně do 1,5 mg 3× denně o 31 m (graf 1). Ve skupině s placebem se vzdálenost zkrátila o 6 m. V podskupině dosud neléčených byla vzdálenost prodloužena o 32 m, v podskupině placeba se zkrátila rovněž o 6 m. V podskupině pacientů, kteří byli již léčeni antagonisty receptorů pro endotelin, bylo zaznamenáno prodloužení o 23 m proti poklesu vzdálenosti o 0,4 m při podávání placeba. U šesti pacientů předléčených prostanoidy se vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí prodloužila o 56 m a u nemocných užívajících placebo se zkrátila o 49 m.

U nemocných léčených ve studii aktivně riociguatem rovněž významně klesla plicní cévní rezistence, koncentrace N‑terminální frakce mozkového natriuretického peptidu (NT‑proBNP) a zlepšila se funkční třída.

U léčených pacientů se také podařilo prokázat signifikantní zlepšení kvality života (podle kritérií dotazníku Living with Pulmonary Hypertension).

Celkem 396 pacientů původně zařazených do studie PATENT‑1 vstoupilo do jejího otevřeného prodloužení (studie PATENT‑2) [13]. Zlepšení pozorované během studie PATENT‑1 přetrvávalo i ve studii PATENT‑2. Po prvním roce sledování se vzdálenost dosažená při testu šestiminutovou chůzí prodloužila průměrně o 51 ± 74 m proti vstupním hodnotám ve studii PATENT-1 (graf 2). Funkční třída se zlepšila u 33 % nemocných a zůstala nezměněna u 61 % nemocných, u 6 % nemocných došlo k jejímu zhoršení. Během ročního sledování činilo přežití populace 97 % a přežití bez klinického zhoršení 88 %. Pokud byly vzaty v úvahu i případy pacientů, kteří léčbu předčasně ukončili, pak jednoletého přežití dosahovalo 90 % a přežití bez klinického zhoršení 84 % pacientů.

U malého souboru 19 pacientů s PAH byl podáván riociguat (0,5–2,5 mg 3× denně) současně se stabilní dávkou sildenafilu (studie PATENT PLUS) [14]. Během prvních 12 týdnů léčby nebyl u nemocných léčených kombinací zaznamenán častější výskyt hypotenze ve srovnání s monoterapií sildenafilem. V pokračující fázi studie však nebyl patrný žádný přesvědčivý účinek kombinační léčby a pro výskyt hypotenze byla léčba riociguatem v některých případech ukončena.

Klinické zkušenosti u pacientů s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí

CHEST‑1 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC‑Stimulator Trial) byla randomizovaná multicentrická klinická studie kontrolovaná placebem, která zahrnula celkem 261 pacientů s inoperabilní CTEPH nebo s reziduální plicní hypertenzí po provedené PEA [15]. Operabilita nemocných byla posuzována mezinárodní komisí expertů. Titrace riociguatu probíhala postupně od dávky 1 mg podávané 3× denně do maximální tolerované dávky v závislosti na hodnotě systémového tlaku a na přítomnosti příznaků z hypotenze, maximálně však do dávky 2,5 mg podávané 3× denně. Užívání jiné specifické vazodilatační léčby nebylo dovoleno. Po 16 týdnech došlo u nemocných užívajících riociguat (téměř 90 % pacientů tolerovalo nejvyšší dávky 2,0 mg a 2,5 mg v podání 3× denně) k významnému prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí (graf 3). Ve skupině léčené riociguatem se prodloužila o 39 m, v placebové skupině se zkrátila o 6 m. U aktivně léčených nemocných se významně snížila plicní cévní rezistence a klesla koncentrace NT‑proBNP, zlepšila se také funkční třída podle klasifikace NYHA.

Z 261 pacientů zařazených do studie CHEST‑1 jich 237 pokračovalo po ukončení studie v jejím otevřeném prodloužení CHEST‑2, kde byli všichni pacienti aktivně léčeni [16]. Zlepšení v testu šestiminutovou chůzí přetrvávalo, resp. v původně placebové skupině se přiblížilo hodnotě dosažené ve skupině původně aktivně léčené. Zlepšení v prvním roce ve studii CHEST‑2 činilo průměrně +52 ± 62 m oproti vstupním hodnotám ve studii CHEST‑1 (347 ± 80 m) (graf 4). Během prvního roku sledování přežilo 88 % pacientů bez klinického zhoršení a celkové přežití činilo 97 %. Pokud byly vzaty v úvahu i případy pacientů, kteří léčbu předčasně ukončili, pak jednoleté přežití bez klinického zhoršení dosahovalo 86 % a celkové přežití 93 %.

Bezpečnost a snášenlivost

Riociguat je dobře tolerován. Bezpečnostní profil přípravku byl ve studiích s pacienty trpícími PAH a CTEPH srovnatelný. Nejvíce obávaným nežádoucím účinkem je hypotenze. Byla dokumentována zejména během titrační fáze a byla úspěšně řešitelná snížením dávky. Výskyt synkop se u pacientů léčených aktivně a u pacientů užívajících placebo významně nelišil. K dalším nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení. U nemocných s PAH i s CTEPH byly vzácně dokumentovány případy hemoptýzy.

Indikace a kontraindikace

Riociguat byl jako první lék ze skupiny stimulátorů sGC schválen americkým Úřadem pro potraviny a léky (Food and Drug Administration, FDA) pro léčbu PAH a pro léčbu inoperabilní nebo reziduální CTEPH v říjnu 2013. V březnu 2014 byl v obou indikacích schválen také Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA).

U nemocných s CTEPH je přípravek vyhrazen pro léčbu těch pacientů, jejichž nález je technicky inoperabilní, a dále pro léčbu pacientů s perzistující plicní hypertenzí po provedené PEA. O operabilitě nebo inoperabilitě onemocnění u konkrétního pacienta je kompetentní rozhodnout skupina specialistů se zkušeností s diagnostikou a léčbou CTEPH (zahrnuje kardiochirurga provádějícího PEA, kardiologa, anesteziologa a radiologa).

Léčba má být zahájena dávkou 1 mg podávanou 3× denně a postupně titrována do maximální tolerované dávky (maximálně však do dávky 2,5 mg 3× denně). Zvyšování dávky se doporučuje po dvou týdnech, pokud je hodnota systolického krevního tlaku ≥ 95 mm Hg a pacient nemá příznaky z hypotenze. Riociguat nemá být podáván těhotným. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí v případě renální insuficience. Současné podání s inhibitory fosfodiesterázy 5 nebo s donory NO je kontraindikováno.

Závěr

Přes významný pokrok ve farmakoterapii plicní arteriální hypertenze zůstává prognóza pacientů s tímto onemocněním i v dnešní době mimořádně závažná. Riociguat rozšiřuje jako první zástupce skupiny stimulátorů solubilní guanylátcyklázy spektrum léků používaných ke specifické vazodilatační léčbě. Díky unikátnímu mechanismu účinku umožňuje na rozdíl od dnes široce používaných inhibitorů fosfodiesterázy 5 ovlivnění syntézy cGMP i v případě snížené produkce NO v centrální cirkulaci, což je příznak typický pro plicní hypertenzi.

Metodou volby v léčbě chronické tromboembolické plicní hypertenze je léčba chirurgická. Ta však nepředstavuje definitivní řešení u pacientů s chirurgicky dostupnými trombotickými obstrukcemi a se současně přítomnými periferními cévními remodelacemi, kteří jsou ohroženi vysokým rizikem reziduální plicní hypertenze po plicní endarterektomii. Další významnou dosud prakticky neléčitelnou skupinou jsou inoperabilní pacienti s CTEPH. Riociguat je v současné době prvním a jediným registrovaným přípravkem v obou těchto indikacích. Představuje tak nejvýznamnější posun v léčbě CTEPH v posledních letech.