Rosuvastatin

Přestože hyperlipidémie patří mezi velice dobře modifikovatelné rizikové faktory ischemické choroby srdeční, je dosahování cílových hodnot léčby stále neuspokojivé. Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) jsou dnes zlatým standardem léčby prověřeným velkými mortalitními studiemi. Na základě zkušeností s používanými statiny, včetně poučení z neúspěchu cerivastatinu, se mužeme pokusit definovat farmakologické vlastnosti „ideálního statinu": silná afinita k vazebnému místu a z toho vyplývající mohutný hypolipidemický účinek, hepatoselektivita omezující toxicitu v jiných tkáních a optimální farmakokinetika (dostatečně dlouhodobý účinek a nízké riziko lékových interakcí).

Úvod

Přestože hyperlipidémie patří mezi velice dobře modifikovatelné rizikové faktory ischemické choroby srdeční, je dosahování cílových hodnot léčby stále neuspokojivé. Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) jsou dnes zlatým standardem léčby prověřeným velkými mortalitními studiemi. Na základě zkušeností s používanými statiny, včetně poučení z neúspěchu cerivastatinu, se mužeme pokusit definovat farmakologické vlastnosti „ideálního statinu": silná afinita k vazebnému místu a z toho vyplývající mohutný hypolipidemický účinek, hepatoselektivita omezující toxicitu v jiných tkáních a optimální farmakokinetika (dostatečně dlouhodobý účinek a nízké riziko lékových interakcí).

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je podáván ve formě čistého stereoselektivního enantiomeru. Společným mechanismem účinku statinu je inhibice enzymu HMG-CoA reduktázy. Tím blokuje endogenní syntézu cholesterolu a jaterní buňky v dusledku jeho relativního nedostatku zvyšují expresi LDL receptoru a získávají cholesterol z periferie. Ve tkáňové kultuře hepatocytu inhiboval rosuvastatin syntézu cholesterolu silněji než simvastatin, fluvastatin a pravastatin [1]. Rosuvastatin v preklinických studiích významně snižoval hladiny cholesterolu, VLDL částic a zvyšoval počet LDL receptoru in vitro. Bylo zjištěno, že rosuvastatin vykazuje vyšší selektivitu k jaterní tkáni než pravastatin a simvastatin. Hepatocyty je vychytáván asi 1 000krát více než fibroblasty [2].

Podobně jako u ostatních statinu byly u rosuvastatinu popsány nelipidové mechanismy účinku, když inhiboval adhezi a migraci leukocytu, snižoval expresi P-selektinu a stimuloval uvolnění oxidu dusnatého (NO) [3].

Farmakokinetika

Rosuvastatin patří svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi mezi hydrofilní statiny, což se odráží v jeho farmakokinetických vlastnostech. V dávkovém rozmezí 20–80 mg vykazuje lineární farmakokinetiku. Po perorálním podání je maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 3 hodiny, z 88 % je rosuvastatin vázán na plazmatické bílkoviny. Rosuvastatin není významně biotransformován, 90 % podané dávky je v nezměněné podobě vyloučeno stolicí. Jeho biologický poločas eliminace (20 hodin) je nejdelší mezi současně používanými statiny [4].

Farmakokinetické vlastnosti rosuvastatinu nejsou ovlivněny věkem ani pohlavím. Ve studiích se zdravými dobrovolníky rosuvastatin (80 mg) nevytvářel lékové interakce s inhibitory cytochromu P-450 erythromycinem, ketoconazolem a fluconazolem [2]. Tím byly potvrzeny výsledky preklinických studií, ve kterých rosuvastatin neovlivňoval aktivitu jaterních cytochromu [3].

Klinické studie

V 6týdenních, placebem kontrolovaných studiích fáze II byl nástup hypocholesterolemického účinku pozorován během 2 týdnu. V těchto studiích byl pozorován výrazný pokles hladin celkového i LDL cholesterolu a apoproteinu B [5].

Nejcennější údaje přinášejí výsledky přímých srovnávacích klinických studií. V jednoleté, multicentrické klinické studii bylo 412 pacientu s hypercholesterolémií randomizováno na skupinu rosuvastatinu (5 nebo 10 mg denně) a atorvastatinu (10 mg denně). V pruběhu studie mohla být od 12. týdne dávka zvyšována k dosažení cílových hodnot. Po 12 týdnech terapie bylo snížení LDL cholesterolu ve skupinách rosuvastatinu významnější než ve skupině atorvastatinu (5 mg – o 46 %, 10 mg – o 50 % vs 39 %; p <0,001) a více pacientu dosáhlo cílových hodnot. Po 52 týdnech terapie dosáhlo cílových hodnot více pacientu v iniciální skupině rosuvastatinu 10 mg (98 %) než v iniciální skupině atorvastatinu 10 mg (87 %). Cílových hodnot bez nutnosti zvyšování dávky dosáhlo 82 % ve skupině rosuvastatinu 10 mg a 59 % ve skupině atorvastatinu 10 mg [6].

Podobně byla koncipována srovnávací studie se simvastatinem a pravastatinem. Po 12 týdnech léčby byl pokles hladin LDL cholesterolu ve skupinách rosuvastatinu o 39,1 resp. 47,4 % (5 a 10 mg), zatímco ve skupině simvastatinu 20 mg o 34,6 % a pravastatinu 20 mg o 26,5 % (p <0,05). Po titrační fázi studie dosáhlo cílových hodnot 88 % a 87,5 % pacientu ve skupinách rosuvastatinu a 72,5 % a 60 % pacientu ve skupinách simvastatinu a pravastatinu [7].

Mnohočetná srovnání umožnila studie STELLAR, ve které bylo 2 431 pacientu randomizováno na jednotlivé dávky rosuvastatinu (10, 20, 40 nebo 80 mg), atorvastatinu (10, 20, 40 nebo 80 mg), simvastatinu (10, 20, 40 nebo 80 mg), nebo pravastatinu (10, 20 nebo 40 mg). Po 6 týdnech léčby byla provedena mnohočetná analýza, která ukázala, že rosuvastatin snížil hladiny LDL cholesterolu v pruměru o 8,2 % více než atorvastatin, o 26 % více než pravastatin a o 12–18 % více než simvastatin. Také cílových hodnot dosáhlo více pacientu ve skupině rosuvastatinu [8].

Nežádoucí účinky

Souhrnná analýza 12 579 pacientu z celkem 14 klinických studií fáze II/III ukázala, že nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byla faryngitida, bolest včetně bolesti hlavy, chřipkový syndrom a myalgie. Výskyt nežádoucích účinku byl srovnatelný se skupinou placeba [2,9]. V jiné souhrnné analýze 12 569 pacientu (což odpovídá 14 231 pacientorokum) byla incidence nežádoucích účinku rosuvastatinu (10–40 mg) srovnatelná s pravastatinem (10–40 mg), simvastatinem (10–80 mg) a atorvastatinem (10–80 mg). Myopatie, charakterizovaná hladinami kreatinkinázy vyššími než 10násobek normy, byla popsána v 0,03 % případu a rabdomyolýza nebyla popsána ani jednou [10].

Dávkování

Obvyklá počáteční dávka rosuvastatinu je 10 mg jednou denně. V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na 20 mg. Dávka 40 mg se má podávat pouze pacientum s těžkou hypercholesterolémií (včetně familiární hypercholesterolémie), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle. Rosuvastatin je v čR registrován pod obchodním názvem Crestor (AstraZeneca).

Závěr

Rosuvastatin je nejnovějším statinem, u kterého preklinické i klinické studie ukázaly silný hypolipidemický účinek slibující spolehlivé dosažení cílových hodnot. Rosuvastatin má výraznou hepatoselektivitu, a není tedy významně vychytáván jinými tkáněmi. Vedle pravastatinu se jedná o druhý, tzv. hydrofilní statin, což znamená, že není metabolizován jaterním cytochromem P-450. Tím se významně snižuje riziko lékových interakcí, jak prokázaly interakční studie. Vzhledem k „nízkému věku" rosuvastatinu zatím nemáme k dispozici žádné mortalitní studie, ale k dispozici jsou rozsáhlé srovnávací studie s jinými statiny.