Rotigotin v léčbě Parkinsonovy nemoci

Rotigotin je neergotaminový agonista dopaminových receptorů D1, D2 a D3, který je podáván transdermálně – formou náplasti. Ve dvou velkých dvojitě slepých klinických studiích bylo pozorováno zmírnění symptomů u pacientů v časném stadiu Parkinsonovy nemoci po monoterapii rotigotinem ve srovnání s placebem. Signifikantní efekt ve srovnání s placebem byl pozorován u náplastí o velikosti 30 a 40 cm2 (6 a 8 mg účinné látky/24 hodin). U pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí byl rotigotin podáván společně s levodopou. Ve dvou klinických studiích bylo prokázáno signifikantní zkrácení „off“ stavů ve srovnání s placebem. Rotigotin byl dobře tolerován v monoterapii i při kombinované terapii s levodopou, nežádoucí účinky byly jen mírné nebo střední intenzity.

Parkinsonova nemoc

Parkinsonova nemoc (PN), poprvé popsaná roku 1817, je progresivní neurodegenerativní onemocnění, které zasahuje zejména populaci ve vyšším věku. Zasahuje asi 1 % lidí starších než 60 let, je častější u mužů než u žen (v poměru asi 1,5 : 1). Incidence se odhaduje na 4,5–21 případů na 100 000 obyvatel, prevalence je kolem 120 případů na 100 000 obyvatel. Jde o druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění, hned po Alzheimerově nemoci.

Podstatou patologie PN je zejména úbytek dopaminergních neuronů v substantia nigra (pars compacta) a v jiných oblastech mozku. Úbytek neuronů v substantia nigra vede k deficitu dopaminu ve striatu. Klinická symptomatologie se projeví po ztrátě přibližně 40–50 % nigrálních neuronů a 60–80 % zakončení těchto neuronů ve striatu [1]. Příčina odumírání nervových buněk není zatím známá.

Základní motorické příznaky Parkinsonovy nemoci jsou rigidita, klidový tremor a bradykineze. Nemotorické příznaky zahrnují autonomní dysfunkci (posturální hypotenze), kognitivní a psychické změny, senzitivní symptomy a poruchy spánku [2]. Klíčovým rysem PN je reakce na dopaminergní léčbu. Charakteristický je pomalu progredující průběh onemocnění.

Terapie Parkinsonovy nemoci

Parkinsonova nemoc je nevyléčitelná, symptomy časem progredují. Neuroprotektivní terapie, která by zastavila nebo zpomalila průběh nemoci, zatím neexistuje. Cílem současné terapie je potlačit příznaky nemoci a minimalizovat nežádoucí účinky léčby. Léčebný postup by měl oddalovat pozdní komplikace léčby PN a dosáhnout co nejlepšího funkčního výsledku (kvalita života pacienta) [3].

Základním kamenem terapie PN je levodopa, která se v organismu metabolizuje na dopamin a zmírňuje příznaky u velké části pacientů [2, 4]. Levodopa se v současnosti podává v jedné tabletě s inhibitorem enzymu dopa-dekarboxylázy, který omezuje periferní metabolismus levodopy na dopamin. U mnoha pacientů se po dlouholeté léčbě levodopou objevují pozdní motorické komplikace – dyskineze, fluktuace hybného stavu (střídání stavů dobré hybnosti – „on“ – se stavy špatné pohyblivosti – „off“). Předpokládá se, že pozdní komplikace jsou výsledkem pulzní stimulace dopaminových receptorů v počátku PN. Ve snaze oddálit tyto pozdní komplikace a dosáhnout kontinuální dopaminergní stimulace se proto v počátečním stadiu PN indikuje monoterapie agonisty dopaminových receptorů.

Agonisté dopaminových receptorů působí přímo na dopaminových receptorech. Jejich účinnost je o něco nižší ve srovnání s levodopou, ale při jejich podávání je nižší riziko vzniku dyskinezí. Užívají se, jak již bylo zmíněno, v monoterapii v raných stadiích PN nebo jako přídatná léčba u pokročilé PN společně s levodopou [4].

Dopaminergní medikace má velmi dobrý symptomatický efekt po dobu přibližně 4–6 let. Později se často objevují pozdní motorické komplikace a kontrola příznaků i při úpravách medikace již není optimální. Zvýrazňují se příznaky, které špatně reagují na dopaminergní látky (poruchy rovnováhy, zárazy v chůzi, autonomní dysfunkce, hypofonie, dysfagie, kognitivní deteriorace). Léčba pokročilé PN zahrnuje, kromě úprav dávkování levodopy a agonisty dopaminových receptorů, i přidávání inhibitorů katechol-O-methyl-transferázy (COMT).

Kromě farmakologických postupů se využívá i fyzioterapie a v pozdním stadiu u malé skupiny pacientů je vhodný eventuálně i neurochirurgický zákrok.

Cílem tohoto sdělení je charakterizovat rotigotin (tab. 1), který patří mezi agonisty dopaminových receptorů a podává se speciálním transdermálním systémem – ve formě náplasti.

Farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti

Agonisté dopaminových receptorů zmírňují příznaky PN tím, že simulují účinek dopaminu na postsynaptické receptory v substantia nigra [5]. Kromě toho, že se váže na dopaminové receptory D₁, D₂ a D₃, vykazuje rotigotin afinitu rovněž k a₂-adrenergním receptorům a k serotoninovým receptorům 5-HT_1A a 5-HT₂.

Rotigotin je aplikován formou adhezivní náplasti, která umožňuje kontinuální uvolňování účinné látky po dobu 24 hodin. Nejvyšší plazmatická koncentrace je dosažena po 16 hodinách, zvyšuje se proporcionálně s dávkou, bez ohledu na místo aplikace náplasti. Po odstranění náplasti se snižuje s poločasem 6,8 hodin. Rotigotin je metabolizován hepatální cestou (cytochrom P-450), je vylučován ledvinami. U pacientů s těžkou renální insuficiencí je jeho clearance o 50 % nižší. Z lékových interakcí je podstatný zákaz podávání společně s antagonisty dopaminu (neuroleptika, metoklopramid). Kvůli možným aditivním účinkům je nutná opatrnost při současném podávání léčiv s tlumivým účinkem na CNS (benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva).

Nežádoucí účinky

Rotigotin je pacienty s časnou i pozdní PN dobře tolerován. Nejobvyklejšími nežádoucími účinky jsou kožní reakce (pruritus, lokální erytém, dermatitida) v místě aplikace náplasti. Proto je vhodné místo aplikace měnit a pravidelně střídat. Podráždění kůže je obvykle jen mírné a přechodné, vedlo k přerušení léčby u méně než 5 % pacientů [6, 7].

Další nežádoucí účinky souvisejí s periferní či centrální stimulací dopaminergních receptorů, podobně jako u jiných agonistů. Nejčastější je somnolence (32 %), nauzea (28 %), dyskineze (14 %) a insomnie (8 %) [8]. Rotigotin neměl vliv na laboratorní parametry nebo vitální funkce.

Dávkování a podávání

Léčba rotigotinem se zahajuje rychlou titrací. První týden se doporučuje podávat denně jednu náplast o celkovém obsahu 4,5 mg účinné látky, což představuje dávkování 2 mg/24 hodin. Už druhý týden má být podávána účinná dávka – náplast uvolňující 4 mg/24 hodin. Další zvyšování až do maximální dávky 8 mg/den je možné provádět vždy po týdnu, dle aktuálního stavu pacienta. Náplasti jsou k dispozici o rozměrech 10, 20, 30, 40 cm2, což představuje denní dávky 2, 4, 6 a 8 mg rotigotinu.

Rotigotin v terapii Parkinsonovy nemoci

Rotigotin (obr. 1) je zatím jediný klinicky dostupný agonista dopaminových receptorů podávaný transdermálně. V současnosti je schválen v monoterapii k léčbě příznaků časné Parkinsonovy nemoci (v EU a USA) a v kombinované terapii s levodopou v léčbě pokročilé Parkinsonovy nemoci (EU).

Technologie transdermálního podávání medikamentů je k dispozici již více než 20 let a spočívá v aplikaci adhezivních náplastí. Je neustále zdokonalována a využívá se pro rostoucí počet léčiv. Výhodou transdermální aplikace ve srovnání s perorálním podáním je stabilní plazmatická hladina léčiva, odpadá hepatální extrakce (při tzv. hepatálním first-pass efektu) a má méně nežádoucích účinků (nezatěžuje gastrointestinální systém). V případě výskytu nežádoucích účinků je možné náplast snadno odstranit a významně tak zkrátit dobu expozice. Pro pacienty jsou náplasti snadno aplikovatelné, podávání jednou denně navíc zvyšuje compliance.

V randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii [9] byla prokázána efektivita rotigotinu v léčbě časné PN. Pacienti užívali rotigotin (181 pacientů) nebo placebo (96 pacientů) po dobu 6 měsíců. Ve skupině užívající účinnou látku (v dávce 6 mg/24 hodin) se signifikantně zlepšil hybný stav (pokles UPDRS – Unified Parkinson´s Disease Rating Scale skóre – o 5,28 bodu) ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo. Klinický efekt rotigotinu se projevil již ve druhém týdnu po zahájení léčby, ještě ve fázi titrace. Toto zlepšení přetrvávalo během udržovací fáze studie ve skupině léčené rotigotinem, zatímco ve skupině s placebem bylo počáteční mírné zlepšení jen krátkodobé (graf 1). Z nežádoucích účinků byly nejčastější reakce v místě aplikace (44 % rotigotin, 12 % placebo). Nyní probíhá tříletá otevřená extenze této studie za účelem hodnocení dlouhodobé účinnosti rotigotinu.

Podobné výsledky – zmírnění příznaků PN, zlepšení kvality života – byly pozorovány i v dalších studiích [6, 7].

Bezpečnost a účinnost léčiva byla potvrzena několika studiemi i v terapii pozdní PN, kde byl rotigotin podáván společně se stabilní dávkou levodopy [8, 10]. Studie LeWitta a spoluautorů [11] prokázala redukci „off“ času (období, kdy motorické příznaky nejsou dostatečně kompenzovány) ve skupině léčené rotigotinem. Zde bylo pozorováno výraznější snížení účinnosti rotigotinu podávaného v dávce 8 mg denně než v dávce 12 mg denně, které však nebylo statisticky signifikantní (graf 2).

Randomizovaná studie CLEOPATRA-PD (SP 515), které se účastnilo i naše centrum, srovnávala účinnost rotigotinu s perorálně podávaným agonistou dopaminových receptorů pramipexolem a s placebem [12]. Byla prokázána účinnost rotigotinu hodnocená jako motorické fluktuace – snížení času „off“ o 2,5 hodiny, bez zvýšení výskytu dyskinezí. Efekt pramipexolu a rotigotinu, stejně jako výskyt nežádoucích účinků, byl srovnatelný (graf 3). Asi u 20 % pacientů ve skupině léčené rotigotinem byly přítomny kožní reakce v místě aplikace. Celkem ve 4 případech – z celkového počtu 204 pacientů (2 %) – byla pro tento nežádoucí účinek terapie rotigotinem přerušena.

Závěr

Lze shrnout, že velké klinické studie jednoznačně prokázaly účinnost a bezpečnost rotigotinu v terapii motorických příznaků Parkinsonovy nemoci. Teoretický předpoklad, že léčba pdávaná transdermálně oddálí nebo zmírní vznik pozdních hybných komplikací, bude nutno potvrdit v dalších pracích. Přesto se zdá, že první náplast klinicky využitelná v této indikaci může výrazně zlepšit kvalitu života pacientů s PN. Aktuálně (2007) je dostupnost rotigotinu pro širší okruh pacientů v České republice omezená poměrně vysokým doplatkem (přibližně 2500 Kč na měsíc v terapeutické dávce 4 mg/24 hodin).