Saxagliptin – nová data z klinických studií

Saxagliptin je nový účinný inhibitor DPP-4, který je vhodný do kombinační léčby tam, kde monoterapie perorálními antidiabetiky selhává. Používaná dávka (5 mg jednou denně) má příznivý bezpečnostní profil. V poslední době přibyly studie, které ukazují, že saxagliptin má po přidání ke stávající léčbě metforminem srovnatelné účinky jako sulfonylurea přidaná ke stávající léčbě metforminem, a to za příznivějšího vývoje hmotnosti a výrazně menšího výskytu hypoglykemií. Další studie prokázaly srovnatelný efekt saxagliptinu se sitagliptinem a bezpečnost podávání poloviční dávky (2,5 mg) saxagliptinu u pacientů se středně závažným a závažným selháním ledvin. Saxagliptin tak představuje nové významné antidiabetikum rozšiřující naše léčebné možnosti u pacientů s diabetem 2. typu.

Úvod

Takzvaná inkretinová léčba se v posledních letech stala zcela běžnou součástí farmakoterapie diabetu [1]. Tato léčba je založena zatím na dvou principech: na podávání tzv. inkretinových analog a na blokádě dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Je velmi pravděpodobné, že změny v hladině inkretinů jsou i příčinou výrazného úspěchu bariatrické chirurgie v léčbě diabetu [2]. Prvním principem, který byl v inkretinové léčbě klinicky využit, byla blokáda DPP-4 [3, 4].
Historie výzkumu a inhibice dipeptidáz je stará přes 20 let. Uplatnění tohoto enzymu je poměrně široké. Literární zmínky o antidiabetickém působení blokády DPP-4 pocházejí z roku 1998. Klinické studie pak byly zahájeny na přelomu let 2004 a 2005. Ve vývoji je dnes nejméně 10 látek ze skupiny tzv. gliptinů. Nyní vstupuje na náš trh již třetí látka této skupiny – saxagliptin. O saxagliptinu bylo v českém farmakoterapeutickém tisku již referováno [5, 6]. Přibývají však stále nové poznatky a výsledky klinického využití této molekuly.

Stručné údaje o saxagliptinu podle aktualizovaného SPC

Potahované tablety s 5 mg saxagliptinu [7] jsou podávány jako přídavná léčba k monoterapii u dospělých diabetiků 2. typu ve věku 18 let a starších

• v kombinaci s metforminem, pokud samotný metformin, spolu s dietními a pohybovými opatřeními, nevede k adekvátní kontrole glykemie;
• v kombinaci s deriváty sulfonylurey, pokud samotná sulfonylurea, spolu s dietními a pohybovými opatřeními, nevede k adekvátní kontrole glykemie v případech, kde použití metforminu není považováno za vhodné;
• v kombinaci s thiazolidindionem, pokud samotný thiazolidindion, spolu s dietními a pohybovými opatřeními, nevede k adekvátní kontrole glykemie v případech, kde léčba thiazolidindionem je považována za vhodnou.

Doporučená dávka přípravku je 5 mg jednou denně k již prováděné léčbě. Bezpečnost a účinnost saxagliptinu v trojkombinaci s metforminem a thiazolidindionem nebo metforminem a sulfonylureou nebyla stanovena. U pacientů s mírným poškozením ledvin se nedoporučuje dávku upravovat. Zkušenosti z klinických studií u pacientů se středně závažným až závažným poškozením ledvin byly omezené. Z tohoto důvodu se použití saxagliptinu u těchto pacientů zatím nedoporučovalo (viz však dále). U pacientů s mírným nebo středně závažným poškozením jater není nutná úprava dávky. Saxagliptin by měl být užíván s opatrností u pacientů se středně závažným poškozením jater a jeho užití se nedoporučuje u pacientů se závažným poškozením jater. Nedoporučuje se upravovat dávku pouze v závislosti na věku. Zkušenosti u pacientů starších než 75 roků jsou velmi omezené a při léčbě této populace je třeba opatrnosti.

Přípravek lze užívat nalačno i v průběhu jídla v kteroukoliv denní dobu. Pokud si pacient zapomene vzít pravidelnou dávku, měl by tak učinit, jakmile si vzpomene. Tentýž den by se neměla užívat dávka dvojnásobná. Kontraindikací je jen hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. V neklinických toxikologických studiích byla zaznamenána na končetinách opic vředovitá a nekrotická kožní ložiska. Proto se doporučuje, v souladu s běžnou péčí o diabetické pacienty, sledovat stav kůže. Zkušenosti s pacienty se srdečním selháním třídy NYHA I–II jsou omezené a nejsou žádné zkušenosti z klinických studií se saxagliptinem s pacienty třídy NYHA III–IV. Přípravek by neměl být podáván v průběhu těhotenství a kojení.

Souběžné podávání saxagliptinu a účinného inhibitoru CYP3A4/5 ketokonazolu zvýšilo clearance saxagliptinu o 62 %, resp. 2,5násobně, a odpovídající hodnoty pro aktivní metabolit byly sníženy o 95 %, resp. o 88 %. Lékové interakce jsou zřejmě klinicky nevýznamné a mohou se týkat induktorů CYP3A4, tedy rifampicinu, karbamazepinu, dexamethasonu, fenobarbitalu a fenytoinu. Kontrola glykemie by měla být při možném poklesu hladiny saxagliptinu pečlivěji hodnocena.

Pokles hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c) po 24 týdnech se v zaslepených studiích pohyboval v rozmezí 0,5–0,9 %, přičemž největší pokles vůči porovnávané medikaci byl zaznamenán v nejčastější klinické indikaci, tedy v případě přidání k metforminu, a sice o 0,83 %. Větší pokles nastal po přidání k thiazolidindionu (-0,94 %), pokud posuzujeme rozdíl vůči vstupní hodnotě HbA1c. Signifikantně je snížena i glykemie nalačno. Velmi dobře dokumentován je vliv na postprandiální glykemii.

Kardiovaskulární účinky saxagliptinu

V poslední době jsou velmi podrobně zkoumány kardiovaskulární účinky antidiabetik. V případě inkretinové léčby je mnoho výsledků, které by mohly svědčit pro pozitivní kardiovaskulární efekty inkretinové léčby [1]. Tyto výsledky byly však pouze sekundárními výstupy studií, podrobně viz [6]. Výsledky metaanalýzy 8 klinických studií se saxagliptinem [8] uvádí tab. 1. Kardiovaskulární efekty nebyly dosud jako primární cíl studie doloženy u žádného typu inkretinové léčby. Proto byla zahájena prospektivní studie SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) [9] zaměřená primárně na kardiovaskulární účinky, jejímž cílem je potvrdit tato velmi nadějná data z dosud heterogenních studií.

Nová fakta ze studií se saxagliptinem

Nově byla publikována data o jednoročním podávání saxagliptinu v porovnání se sulfonylureou [10]. U pacientů léčených metforminem s nedostatečným efektem byl přidán derivát sulfonylurey (glipizid v dávce 5–20 mg/den), nebo saxagliptin (5 mg/den). Pokles HbA1c byl nesignifikantně rozdílný: -0,74 % (saxagliptin) vs. -0,80 % (glipizid), viz graf 1. Byla prokázána noninferiota v léčbě. Významný je však rozdíl v dalších účincích. Po léčbě saxagliptinem došlo k signifikantnímu poklesu hmotnosti (graf 2) a rovněž výskyt hypoglykemií byl výrazně nižší (graf 3).
Saxagliptin má tedy u pacientů se selhávající léčbou metforminem efekt srovnatelný s moderními deriváty sulfonylurey, jeho podání je však hmotnostně příznivější a bezpečnější.

V další studii, která trvala 18 týdnů, bylo provedeno exaktní srovnání podání sitagliptinu a saxagliptinu (head to head) [11]. Byla prokázána noninferiorita v efektu na HbA1c (graf 4). Podání saxagliptinu je ve svém účinku plně srovnatelné s nejdéle podávaným inhibitorem DPP-4 sitagliptinem.

V poslední době se rovněž objevila významná data o podávání saxagliptinu pacientům se selháním ledvin [12]. Ve 12týdenní studii byl podán saxagliptin 2,5 mg, nebo placebo ke stávající léčbě diabetu u pacientů s různými stupni renálního selhání až po konečné stadium renálního onemocnění. Signifikantní pokles glykovaného hemoglobinu byl významný ve všech skupinách (graf 5). Výskyt nežádoucích účinků byl jen mírně zvýšen. Studie ukazuje, že podávání saxagliptinu u pacientů s renálním selháním je možné. V březnu 2011 bylo schváleno podání 2,5 mg saxagliptinu u pacientů se středním a těžkým stupněm renální insuficience. To je významné, neboť současná diabetologie nemá k dispozici mnoho léků, které by bylo možné při pokročilém selhání ledvin podávat.

Závěr

Saxagliptin je novým významným perorálním antidiabetikem. Pro jeho podávání hovoří několik důvodů [podle 13]:

1. Za půl roku léčby se dosahuje poklesu HbA1c o 0,6–0,9 %.
2. Nevznikají hypoglykemie.
3. Nedochází ke zvýšení hmotnosti.
4. Je dobře snášen.
5. Snadno se dávkuje.
6. Podává se jednoduše – tableta 5 mg 1krát denně.