Siponimod – novinky z kongresu ECTRIMS 2021

Již 37. kongres European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), který se konal 13.–15. října 2021 v digitální podobě, přinesl opět řadu zajímavých sdělení a nových poznatků z oboru. Kongresu se aktivně účastnilo zhruba dvě stě řečníků. Naše pozornost se v tomto případě zaměřila na siponimod, selektivní modulátor sfingosin‑1‑fosfátových receptorů, a na nejnovější data o jeho použití.

iž 37. kongres European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), který se konal 13.–15. října 2021 v digitální podobě, přinesl opět řadu zajímavých sdělení a nových poznatků z oboru. Kongresu se aktivně účastnilo zhruba dvě stě řečníků. Naše pozornost se v tomto případě zaměřila na siponimod, selektivní modulátor sfingosin 1 fosfátových receptorů, a na nejnovější data o jeho použití.

Siponimod a jeho vliv na tloušťku sítnice – výsledky podstudie EXPAND OCT

Neuroaxonální ztráta u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) se odráží i v tloušťce vnitřní vrstvy sítnice, která se v čase abnormálně ztenčuje. Tento marker neurodegenerace je asociován s mírou disability a mozkové atrofie. Ve studii fáze III EXPAND siponimod oproti placebu významně snížil riziko tří  a šestiměsíční potvrzené progrese disability, aktivity onemocnění na magnetické rezonanci (MR) a mozkové atrofie.

Profesor Vermersch (Lille, Francie) prezentoval výsledky podstudie EXPAND OCT, která si dala za cíl zhodnotit vliv podávání siponimodu na ztenčování sítnice měřené prostřednictvím optické koherentní tomografie (OCT) [1]. Sledování změny retinální tloušťky (µm), která zahrnula vrstvu nervových vláken sítnice (retinal nerve fiber layer, RNFL) a vrstvy gangliových buněk společně s vnitřní plexiformní vrstvou (ganglion cell and inner plexiform layers, GCIPL), se zúčastnili pacienti hlavní části studie zařazení do podstudie OCT.

Podstudie EXPAND OCT zahrnula 159 pacientů (siponimod, n = 104; placebo, n = 55). Na začátku byly průměrný věk, rozšířené skóre disability EDSS (Expanded Disability Status Scale) a další klinické proměnné podobné, ale pacienti ve skupině siponimodu měli vyšší aktivitu onemocnění na MR a větší objem lézí než placebová skupina. Průměrná výchozí tloušťka RNFL a GCIPL byla ve skupině užívající siponimod ve srovnání s placebem nižší. Měření pomocí OCT probíhalo v době screeningu, ve 12. a 24. měsíci.

Měření změny tloušťky RNFL numericky favorizovalo siponimod (0,39 vs. –0,99; rozdíl 1,37, p = 0,099) ve 12. měsíci, ale nikoliv ve 24. měsíci (–0,05 vs. 0,48; rozdíl = –0,54, p = 0,642). Nicméně pro hodnocení RNFL bylo v měsíci 24 k dispozici výrazně méně vzorků než v měsíci 12. Rozdíl ve ztenčování GCIPL v měsíci 12 byl mezi skupinami 0,21 (–2,55 vs. –2,76; p = 0,875) a 3,82 (–0,47 vs. –4,29; p = 0,01) v měsíci 24.

Siponimod redukoval ztenčení sítnice oproti placebu v měsíci 12 (změna od výchozí hodnoty: 0,66 vs. –1,86; rozdíl = 2,53, p = 0,006) i v měsíci 24 (–0,05 vs. –2,3; rozdíl = 2,25, p = 0,033). Tyto výsledky, ačkoliv u relativně malého počtu pacientů, podporují využití OCT jako citlivého způsobu měření míry poškození tkáně u progresivní RS a jsou v souladu s dříve prezentovaným přínosem siponimodu ve sledovaných parametrech neurodegenerace ve studii EXPAND (atrofie šedé hmoty a poměr magnetizačního transferu).

Přechod na siponimod – interim výsledky studie EXCHANGE

Profesor Bar Or (Philadelphia, Spojené státy americké) prezentoval interim výsledky klinické studie EXCHANGE (NCT03623243) [2]. Toto šestiměsíční otevřené jednoramenné hodnocení sleduje přechod pacientů s postupující relabující RS na léčbu siponimodem. Sledování zatím dokončilo 50 % zařazených subjektů. Cílem studie je hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti převedení na siponimod z jiných terapií modifikujících onemocnění (disease modifying therapy, DMT) s titrací dávky nebo bez ní.

Analýza zahrnula pacienty ve věku 18–65 let s postupujícími formami relabující RS, EDSS v rozmezí 2,0–6,5, léčené v době souhlasu perorální nebo injekční DMT po dobu ≥ 3 měsíce. Pacienti, kteří dříve užívali teriflunomid, podstoupili 11–14denní zrychlenou wash out periodu, pacienti užívající fingolimod přešli na siponimod v dávce 2 mg rovnou, bez titrace dávky. Všem ostatním pacientům, kteří zahájili léčbu siponimodem, byla dávka titrována od 0,25 do 2 mg během šesti dnů. Primárním cílovým ukazatelem byl výskyt nežádoucích příhod pravděpodobně souvisejících s léčbou siponimodem.

Pro analýzu bezpečnosti bylo způsobilých 163 pacientů (74,2 % žen; průměrný věk 46,6 roku; průměrné výchozí skóre EDSS 3,9) ze 42 center v USA. Studie EXCHANGE zahrnula různorodou demografickou skupinu pacientů, včetně 22,1 % Hispánců a 14,1 % Afroameričanů. Při screeningu trpělo 76,7 % relabující remitující RS, 20,2 % sekundárně progresivní RS, 2,5 % primárně progresivní RS a u 0,6 % byla zatím dokumentována jedna demyelinizační příhoda. U 54 % pacientů nebyly v předchozím roce zaznamenány žádné relapsy. Nejběžnější předchozí DMT byly perorální a injekční terapie: 30,7 % fingolimod, 27,6 % glatiramer acetát/interferon β, 20,9 % dimetylfumarát a 17,2 % teriflunomid.

Analýza bezpečnosti prokázala, že okamžitá konverze z jiných DMT na siponimod měla přijatelný profil bezpečnosti a snášenlivosti bez neočekávaných nálezů. Alespoň jeden nežádoucí účinek pravděpodobně související s léčbou siponimodem hlásilo 31,3 % pacientů. Nejčastěji se jednalo o bolest hlavy (8,0 %), závratě (4,3 %), nauzeu (3,7 %), bradykardii (3,1 %) a únavu (3,1 %).

Nebylo prokázáno významné snížení srdeční frekvence při zahájení léčby siponimodem v celé sledované populaci ani v podskupinách stratifikovaných podle předchozích DMT, včetně subjektů přecházejících z fingolimodu na siponimod bez titrace dávky. Šest hodin po první dávce nebylo zaznamenáno žádné snížení srdeční frekvence a v podskupině pacientů s fingolimodem (n = 7), kteří byli převedeni na siponimod bez titrace dávky, byla průměrná srdeční frekvence šest hodin po první dávce 73,1 tepu/min (oproti počáteční hodnotě 68,4 tepu/min).

Analýza vlivu věku na účinnost a bezpečnost siponimodu

S další analýzou studie EXPAND, jejímž záměrem bylo posoudit účinnost a bezpečnost siponimodu u pacientů s aktivní sekundárně progresivní RS v podskupinách nemocných rozdělených dle počátečního věku (< 50 let a ≥ 50 let), seznámila účastníky doktorka Hua (Las Vegas, Spojené státy americké) [3]. Ze 779 pacientů s aktivní sekundárně progresivní RS bylo 471 pacientů mladších 50 let (siponimod, n = 326; placebo, n = 145) a 308 pacientů ve věku 50 let a více (siponimod, n = 190; placebo, n = 118).

Ve věkové skupině do 50 let snížil siponimod riziko tříměsíční potvrzené progrese disability o 30,5 % oproti placebu (siponimod, n = 87 [26,7 %]; placebo, n = 52 [35,9 %]; poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,70, 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,49–0,98; p = 0,0383) a riziko šestiměsíční potvrzené progrese disability o 37,9 % (siponimod, n = 69 [21,2 %]; placebo, n = 46 [31,7 %]; HR 0,62; 95% CI 0,43–0,90; p = 0,0126).

V podskupině pacientů ve věku 50 let a starších snížil siponimod riziko tří  a šestiměsíční potvrzené progrese dis­ability o 37,7 % a o 37,4 % oproti placebu (tříměsíční: siponimod, n = 42 [22,1 %]; placebo, n = 39 [33,1 %]; HR 0,62; 95% CI 0,40–0,96; p = 0,0332; šestiměsíční: siponimod, n = 30 [15,8 %]; placebo, n = 28 [23,7 %]; HR 0,63; 95% CI 0,37–1,0; p = 0,0749).

Siponimod byl v obou podskupinách dobře tolerován. Ve věkové poskupině do 50 let byl výskyt jakýchkoliv nežádoucích účinků podobný (siponimod vs. placebo: 85,6 % vs. 80,0 %), mírně vyšší byl při podávání siponimodu pacientům ve věkové skupině 50 let a starší (88,9 % vs. 76,3 %). Četnost závažných nežádoucích účinků a těch, které vedly k přerušení léčby, byla mezi skupinami srovnatelná.

Lze tedy shrnout, že klinický přínos léčby siponimodem ve snížení rizika potvrzené progrese disability byl v obou věkových kohortách srovnatelný. Tyto výsledky jsou v souladu s celkovou populací s aktivní sekundárně progresivní formou RS ve studii EXPAND.

Dlouhodobý efekt siponimodu na progresi disability – odhad pomocí modelu RPSFT

Profesor Cree (San Francisco, Spojené státy americké) ve svém sdělení představil výsledky analýzy založené na probíhající extenzi studie EXPAND [4]. Až sedmiletá data potvrdila užitečnost ramene tzv. virtuálního placeba, které prostřednictvím metody RPSFT (Rank Preserving Structural Failure Time) odhaduje dlouhodobý přínos aktivní léčby. Analýza doložila efekt dlouhodobé léčby siponimodem u pacientů se sekundárně progresivní RS a její setrvalou účinnost na snížení rizika progrese a na prodloužení doby do šestiměsíční potvrzené progrese disability.

V extenzi studie EXPAND vykazovali pacienti léčení siponimodem kontinuálně (siponimod podáván v hlavní části studie i v extenzi) výrazně vyšší redukci rizika šestiměsíční potvrzené progrese disability (o 22 % až po dobu pěti let, intent to treat [ITT] analýza) oproti pacientům „placebo–siponimod“ (placebo v hlavní části studie, siponimod v extenzi). Přímé srovnání dlouhodobého podávání siponimodu oproti placebu nebylo možné, protože pacienti z hlavní části studie, kteří dostávali placebo, přešli následně v otevřené části hodnocení na léčbu siponimodem.

Analýza zahrnula pacienty, kteří dostali v hlavní části studie alespoň jednu dávku siponimodu nebo placeba a byl jim nabídnut přechod do otevřené extenze studie EXPAND (ITT populace: siponimod, n = 1 099, placebo, n = 546; cut off data říjen 2020, s dobou trvání až 7 let). Porovnávána byla doba do šestiměsíční potvrzené progrese disability ve skupině s kontinuálním podáváním siponimodu oproti skupině „placebo–siponimod“ a virtuální skupině placeba.

V celkové populaci pacientů se sekundárně progresivní RS představoval HR pro dobu do šestiměsíční potvrzené progrese disability pro skupinu dlouhodobého kontinuálního podávání siponimodu 0,67 (95% CI 0,52–0,87) oproti virtuální skupině dlouhodobého podávání placeba a 0,78 (95% CI 0,67–0,92) oproti skupině „placebo–siponimod“. Medián doby do šestiměsíční potvrzené progrese disability se tak prodloužil o 62 % (40,8 měsíce vs. 66,1 měsíce) a o 29 % (51,1 měsíce vs. 66,1 měsíce). U pacientů s aktivním onemocněním byl HR ve stejných skupinách 0,58 (95% CI 0,42–0,81) se 79% prodloužením (38,8 měsíce vs. 69,3 měsíce) a 0,69 (95% CI 0,55–0,87) se 44% prodloužením (48,0 měsíce. vs. 69,3 měsíce). U pacientů s neaktivní sekundárně progresivní RS byl HR 0,80 (95% CI 0,51–1,26) a 0,89 (95% CI 0,71–1,12), což odpovídá 44% (45,5 měsíce vs. 65,4 měsíce) a 19% (55,1 měsíce vs. 65,4 měsíce) prodloužení mediánu doby dosažení šestiměsíční potvrzené progrese disability.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová