Strontium ranelat

Strontium ranelat je nová účinná látka určená k terapii osteoporózy u postmenopauzálních žen, u níž bylo v randomizovaných kontrolovaných studiích prokázáno snížení rizika vzniku fraktur krčku stehenní kosti a zlomenin obratlů. Strontium ranelat je od roku 2004 v ČR registrován (v rámci tzv. Evropské registrace) pod názvy Protelos® nebo Osseor®.

Fyzikální a chemické vlastnosti

Strontium je stopový prvek, jehož podíl v přírodě činí kolem 0,01 %. Je známo celkem 11 izotopů stroncia [1], z nichž 4 jsou stabilní (84Sr, 86Sr, 87Sr a 88Sr) a ostatní nestabilní (radioaktivní) s poločasem rozpadu několik desítek hodin až několik desítek dnů [1]. V medicíně se využívá radioaktivní izotop stroncia (89Sr s poločasem rozpadu 50,5 dne), který je b-zářičem, a jeho hlavní využití spočívá v paliativní terapii kostních metastáz různých nádorových onemocnění [2].

Strontium obsažené ve strontium ranelatu je výhradně ve formě stabilních neradioaktivních izotopů přirozeně se vyskytujících v přírodě. Ranelová sůl stroncia zajišťuje dobrou biologickou dostupnost stroncia po perorálním podání a jeho dobrou toleranci [3].

Sumární chemický vzorec: C₁₂H₆N₂O₈SSr₂

Molekulová hmotnost: 513,5 daltonů

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se vstřebává kolem 25 % podané dávky stroncia (19–27 %) a kyselina ranelová se jen minimálně vstřebává (2,5 %) [3, 4]. Vstřebaná kyselina ranelová se v organismu nebiotransformuje a vylučuje se v nezměněné formě močí. Po jednorázovém perorálním podání 2 g strontium ranelatu je maximálních plazmatických koncentrací stroncia dosahováno za 3–5 hodin, současný příjem potravy nebo podání solí vápníku vede k prodloužení času nutného k dosažení maximálních plazmatických koncentrací a ke snížení biologické dostupnosti stroncia o 60–70 % [4]. Stroncium se jen minimálně váže na plazmatické bílkoviny (kolem 25 %) a má relativně velký distribuční objem (1 l/kg), což svědčí o významné tkáňové distribuci [3, 4]. Má především vysokou afinitu ke kostní tkáni, ve které se mírně koncentruje a jen pomalu se z ní uvolňuje [5]. Biologický poločas eliminace stroncia je kolem 60 hodin. Strontium se vylučuje jak močí (renální clearance činí 7 ml/min), tak i stolicí (celková clearance činí 12 ml/min) [3, 4]. Nebyly zjištěny žádné významné změny farmakokinetických vlastností stroncia u starších osob. Není pravděpodobné, že by těžší porucha funkce jater měla vliv na farmakokinetické vlastnosti stroncia (nebo kyseliny ranelové). Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30–70 ml) vede ke zvýšení plazmatických koncentrací stroncia, které však není klinicky významné a není třeba upravovat dávky strontium ranelatu. U těžkého snížení funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) není strontium ranelat doporučován pro nedostatek zkušeností [4].

Mechanismus účinku

První informace o možném vlivu solí stroncia na kost pochází z roku 1910 [6]. Ve 20. letech minulého století bylo zjištěno, že podávání vysokých dávek solí stroncia zvířatům s deficitem vápníku vede k rachitickým změnám [7]. Již v padesátých letech minulého století pak bylo zjištěno, že podávání nízkých dávek solí stroncia pacientům s osteoporózou vede k nárůstu kostní hmoty [8]. V 80. letech minulého století bylo provedeno několik experimentálních prací se zvířaty, které prokázaly, že podávání nízkých i vysokých dávek solí stroncia laboratorním zvířatům při adekvátním přísunu solí vápníku vede k nárůstu kostní hmoty bez vzniku rachitických změn nebo změn laboratorních parametrů [9, 10]. V průběhu 90. let bylo prováděno klinické hodnocení látky S12911 – strontium ranelatu.

Přesný mechanismus účinku strontium ranelatu dosud není zcela znám. In vitro v tkáňových kulturách kostní tkáně zvyšuje replikaci prekurzorů osteoblastů a snižuje diferenciaci osteoklastů [11, 12]. To vede ke zvýšení kostní formace a snížení resorpce kostní hmoty. Tyto účinky strontium ranelatu nejsou závislé na koncentracích vitaminu D nebo parathormonu. Při podávání strontium ranelatu potkanům dochází k nárůstu hmoty trámčité kosti, zvýšení počtu trámců a jejich zesílení. Strontium se jen velmi málo inkorporuje do krystalické mřížky hydroxyapatitu, přesto však mají nově tvořené krystaly pravidelnější strukturu a nově formovaná kostní hmota je mechanicky odolnější.

Strontium in vitro působí agonisticky na „kalciový receptor" (calcium-sensing receptor – CaR), má však nižší afinitu ve srovnání s vápníkem [13]. Strontium ranelat v experimentech in vitro stimuluje též tvorbu chrupavky [14].

Strontium má komplexní, dosud ne zcela objasněný mechanismus účinku, má tzv. duální účinek, tj. vede ke zvýšení kostní formace (podobně jako teriparatid) a snížení kostní resorpce (podobně jako bisfosfonáty) a jeho dlouhodobé podávání vede ke zvýšení kostní formace.

Výsledky klinických studií

Všechny dosud provedené randomizované kontrolované studie se strontium ranelatem byly provedeny u postmenopauzálních žen. V rámci II. fáze klinického hodnocení strontium ranelatu byly provedeny dvě randomizované dvojitě slepé kontrolované studie (PREVOS a STRATOS), ve kterých byl postmenopauzálním ženám podáván strontium renalat, nebo bylo podáváno placebo. Do studie PREVOS [15] bylo zařazeno 160 postmenopauzálních žen starších 45 let, které byly rozděleny do 4 podskupin: první dostávala strontium ranelat v dávkách 125 mg denně, druhá 500 mg denně, třetí 1 000 mg denně a čtvrtá dostávala placebo. Všem pacientkám byl současně podáván vápník v množství 500 mg denně. Studie trvala 2 roky. Bylo prokázáno, že podávání strontium ranelatu v dávkách 1 000 mg denně statisticky významně zvyšuje hustotu kostního minerálu (bone mineral density – BMD) ve vertebrální oblasti a oblasti kyčle (p < 0,001). Do další studie STRATOS [16] bylo zařazeno celkem 353 postmenopauzálních žen ve věku 45–78 let. V této studii byly pacientky rozděleny do čtyř skupin: první dostávala strontium ranelat v dávkách 500 mg denně, druhá v dávkách 1 000 mg denně, třetí v dávkách 2 000 mg denně a čtvrtá dostávala placebo. Všem pacientkám byl současně podáván vápník v množství 500 mg denně a vitamin D v dávkách 800 IU denně. I tato studie trvala 2 roky. Bylo prokázáno, že podávání strontium ranelatu v dávkách 1 000 mg denně nebo 2 000 mg denně vedlo ke statisticky významnému ročnímu nárůstu BMD v oblasti bederní páteře o 4,5 % za rok (po dávkách 1 000 mg denně), respektive 7,3 % ročně (po dávkách 2 000 mg denně) a k ročnímu nárůstu BMD v oblasti krčku stehenní kosti o 1,4 % za rok (po dávkách 1 000 mg denně), respektive 3,1 % za rok (po dávkách 2 000 mg denně).

Následně v rámci III. fáze klinického hodnocení byly provedeny 2 rozsáhlé randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované studie (SOTI a TROPOS), jimž předcházela pilotní studie FIRST, jejímž cílem bylo vybrat pacientky pro studie SOTI a TROPOS. Do studie SOTI [17] bylo zařazeno 1 649 postmenopauzálních pacientek s osteoporózou (průkaz snížení BMD v oblasti bederní páteře s T-skóre ≤ 2,4 SD a vertebrální fraktura v anamnéze) starších 50 let (průměrného věku 69,7 let). Pacientky užívaly strontium ranelat v dávkách 2 000 mg denně (n = 828), nebo placebo (n = 821). Studie trvala 3 roky a byla dále extendována (polovina pacientek, které užívaly strontium ranelat, dostávala poté placebo, a všechny pacientky, které dostávaly placebo, byly převedeny na strontium ranelat). Primárním cílem této studie bylo zjistit, zda podávání strontium ranelatu snižuje riziko vertebrálních fraktur, sekundárním cílem pak bylo zjistit, zda podávání strontium ranelatu snižuje riziko mimoobratlových zlomenin, a též vyhodnocení dynamiky ukazatelů kostního obratu, změny tělesné výšky a kvality života pacientek. Studii dokončilo celkem 1 442 pacientek, z toho 719 dostávalo strontium ranelat a 723 dostávalo placebo. Některé základní výsledky studie jsou shrnuty v tab. 1. Podávání strontium ranelatu vedlo v porovnání s placebem k menšímu úbytku tělesné výšky, k poklesu kostní resorpce a vzestupu formace.

Zatím poslední rozsáhlou randomizovanou dvojitě slepou a placebem kontrolovanou studií byla studie TROPOS [18], do které bylo zařazeno celkem 5 091 postmenopauzálních žen s osteoporózou (s T-skóre ≤ 2,5 SD, průměrná hodnota T-skóre byla –3,1 SD), starších 70 let (průměrného věku 76,8 roku), z nichž 38,6 % mělo v anamnéze mimoobratlové zlomeniny. Pacientky užívaly strontium ranelat v dávkách 2 000 mg denně (n = 2 554), nebo placebo (n = 2 537). Studie trvala 3 roky a byla dále extendována. Primárním cílem této studie bylo zjistit, zda podávání strontium ranelatu snižuje riziko mimoobratlových zlomenin, sekundárním cílem pak bylo zjistit, zda podávání strontium ranelatu snižuje riziko fraktur obratlů a zda ovlivňuje dynamiku ukazatelů kostního obratu, změny tělesné výšky a kvalitu života pacientek. Studii dokončilo celkem 3 320 pacientek, z toho 1 687 dostávalo strontium ranelat a 1 633 dostávalo placebo. Některé základní výsledky studie jsou shrnuty v tab 2.

Důkazy o klinické účinnosti strontium ranelatu mají značnou vypovídací hodnotu. V dlouhodobých randomizovaných placebem kontrolovaných a zaslepených studiích na velkém počtu postmenopauzálních žen (téměř 8 000) bylo prokázáno, že strontium ranelat snižuje u pacientek s předchozí zlomeninou obratle riziko vertebrálních fraktur o 41 % (při 3leté terapii) a že u pacientek, které dosud neprodělaly zlomeninu, snižuje riziko fraktury obratle o 39 % a mimoobratlových zlomenin o 16 % a riziko zlomeniny krčku kosti stehenní o 36%. K zabránění jedné fraktury obratle u žen s předchozí zlomeninou je třeba po dobu 3 let léčit 9 pacientek.

K zabránění jedné vertebrální fraktury v sekundární prevenci je třeba po dobu 3 let léčiv 9 pacientek. Metaanalýza studií SOTI a TROPOS prokázala vedle snížení rizika fraktur též výrazné zlepšení kvality života pacientek léčených strontium ranelatem ve srovnání s placebem (p < 0,03).

Indikace a preskričpní omezení

Léčba postmenopauzální osteoporózy ke snížení rizika vertebrálních a kyčelních fraktur [4]. Od 1. července 2005 je strontium ranelat hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění s následujícím preskričním omezením [19].

Léčbu strontium ranelatem ordinuje internista, ortoped, revmatolog, endokrinolog a gynekolog u pacientek:

a) s komplikovanou osteoporózou, definovanou jako T-skóre ≤ 2,5 na standardních měřených místech (bederní páteř, proximální femur, event. předloktí) metodou dvoufotonové kostní densitometrie a pokud má pacientka osteoporotickou frakturu,

b) u kterých jsou kontraindikovány bisfosfonáty nebo raloxifen,

c) nesnášejících jiná antiresorpční léčiva nebo při projevech závažných nežádoucích účinků této léčby.

Léčba delší než 2 roky je indikovaná pouze u pacientek s prokazatelnou zástavou úbytku kostní denzity.

Kontraindikace

Strontium ranelat je kontraindikován u pacientek s přecitlivělostí na účinnou látku a není pro nedostatek zkušeností doporučován u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) [4]. Opatrnosti je třeba u pacientek s hlubokou žilní trombózou v anamnéze nebo s predispozicí k tromboembolismu.

Strontium ranelat je určen pouze pro ženy v postmenopauze, podávání v graviditě, při kojení a u dětí tedy nepřichází v úvahu [4].

Nežádoucí účinky

V dosud provedených placebem kontrolovaných klinických studiích byl strontium ranelat podáván u více než 3 000 pacientek a placebo též u více než 3 000 pacientek. Výskyt nežádoucích účinků se výrazně nelišil od výskytu nežádoucích účinků hlášených po podávání placeba [17, 18, 20]. Nejčastěji se objevujícím nežádoucím účinkem byla nauzea a průjem, které vedly k ukončení terapie u 2,2 % pacientek užívajících strontium ranelat (ve srovnání s 1,3 % pacientek užívajících placebo). K dalším měně častým nežádoucím účinkům patří bolesti hlavy, dermatitida nebo kožní ekzémy a zvýšení hodnot jaterních transamináz. V rámci klinického hodnocení strontium ranelatu před registrací bylo zjištěno mírné zvýšení rizika venózního tromboembolismu (zvýšení relativního rizika o 42 %, s rozmezím 2–98 %, p = 0,036) a mírné zvýšení výskytu nežádoucích účinků na CNS (poruchy vědomí 2,5 % vs 2,0 % a ztráta paměti 2,4 % vs 1,9 %, vždy oproti placebu).

Lékové interakce

Biologickou dostupnost strontium ranelatu snižují adsorbční antacida (např. hydroxid hlinitý nebo hydroxid hořečnatý), a to o 20–25 %, a soli vápníku, a to o 60–70 % [4]. Strontium jako dvojmocný kation může vytvářet špatně vstřebatelné komplexy s tetracyklinovými antibiotiky (doxycyklin, minocyklin) nebo chinolonovými chemoterapeutiky (např. ofloxacinem, ciprofloxacinem) [4]. Kyselina ranelová se v organismu nebiotransformuje, není ani induktorem, ani inhibitorem žádného z izoenzymů cytochromu P-450, a je tedy vysoce nepravděpodobné, že by mohla vést k lékovým interakcím při současném podávání s jinými léčivy [4].

V dosud provedených klinických studiích nebyly zjištěny lékové interakce v případě současného podávání strontium ranelatu s NSAID, kyselinou acetylsalicylovou, paracetamolem, H₂-blokátory, inhibitory protonové pumpy, digoxinem, nitráty, blokátory vápníkových kanálů, b-blokátory, léčivy ovlivňujícími renin-angiotenzinový systém, perorálními antikoagulancii, antiagregancii, statiny, fibráty, benzodiazepiny nebo b₂-sympatomimetiky [4].

Dávkování

Podávají se 2 g strontium ranelatu denně, nejlépe večer před spaním alespoň dvě hodiny po večeři.

Závěr

Uvážíme-li, že např. ve Velké Británii trpí osteoporózou po 50. roce života každá třetí žena, že přibližně 20 % lůžkového fondu oboru ortopedie „zaujímají" pacienti po zlomenině krčku kyčelního kloubu a že z nich kolem 20 % zemře v prvním roce po zlomenině [21], je zřejmé, že terapie osteoporózy má značný celospolečenský význam.

Obsáhlé přehledy podávající podrobné informace o mechanismu účinku, farmakokinetických i farmakodynamických vlastnostech strontium ranelatu a dosud provedených kontrolovaných klinických studiích se strontium ranelatem byly v našem písemnictví nedávno publikovány [22, 23]. Z dostupných informací vyplývá, že strontium ranelat je léčivem, které snižuje kostní resorpci a současně stimuluje kostní formaci, což prokazatelně vede k významnému snížení rizika vzniku vertebrálních a non-vertebrálních fraktur. Navíc má strontium ranelat velmi dobrou toleranci a nízký výskyt nežádoucích účinků.