Studie LONGTERMS: čtrnáctiletá data pro léčbu fingolimodem u relabující roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza (RS) jako chronické onemocnění vyžaduje celoživotní léčbu, z tohoto důvodu jsou data sledující dlouhodobou účinnost a bezpečnost podávané léčby velmi žádoucí. Dat o terapii modifikující onemocnění (disease‑modifying therapy, DMT) přesahující dobu 5−7 let je omezené množství.

Fingolimod, modulátor receptoru pro sfingosin 1 fosfát, představuje první perorálně podávanou DMT, která byla schválena v indikaci relabující formy RS. Data o účinnosti a bezpečnosti pro registraci fingolimodu poskytly klinické studie fáze III sledující podávání fingolimodu oproti placebu (FREEDOMS a FREEDOMS II) nebo v porovnání s interferonem beta 1a (TRANSFORMS). Výsledky extenzí klinického hodnocení i data z reálného prostředí sbíraná po uvedení léčiva na trh byly konzistentní se závěry uskutečněných randomizovaných studií.

Klinická studie LONGTERMS (NCT01201356) byla uspořádána se záměrem sbírat data o bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti dlouhodobé léčby fingolimodem v dávce 0,5 mg; do sledování byli zahrnuti pacienti, kteří se účastnili klinického programu s fingolimodem (obr. 1).

LONGTERMS je otevřená jednoramenná studie fáze IIIb probíhající v 469 centrech ve 39 zemích v období od září 2010 do března 2017. Pacientům, kteří ukončili studie fáze II, hlavní fáze studií III (FREEDOMS, FREEDOMS II, TRANSFORMS) a jejich extenze a kterým nebyl fingolimod mimo klinické studie dostupný, byla nabídnuta účast ve studii ­LONGTERMS. Bez ohledu na původní studijní léčbu byla pacientům následně podávána dávka 0,5 mg fingolimodu denně. Zařazení pacienti byli ve věku minimálně 18 let s diagnózou relabující RS.

Primárním cílem studie bylo zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti fingolimodu; monitorace nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a zhodnocení jejich významu a vztahu ke studijní medikaci. Zaznamenávány byly rovněž nežádoucí účinky vyžadující zvláštní pozornost a podíl pacientů, u nichž nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby.

Klinický výstup, tj. roční počet relapsů, podíl pacientů bez relapsu, podíl pacientů s minimálně jedním relapsem, změny disability (hodnoceno na stupnici Expanded Disability Status Scale, EDSS), doba do šestiměsíční potvrzené progrese a podíl nemocných, kteří dosáhli určité hranice EDSS (4,0, 6,0 a 7,0), představoval sekundárně hodnocený cíl.

Posuzování probíhalo od výchozího stavu v měsících 1, 3, 6, 9, 12, 18 a následně každých šest měsíců až do ukončení studie. Skóre EDSS bylo hodnoceno každých šest měsíců.

Na magnetické rezonanci byly sledovány roční počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí, procentuální změny objemu mozku, roční míra mozkové atrofie a celkový objem T2 a T1 hypointenzních lézí. V krvi byly měřeny hodnoty specifického markeru neuroaxonálního poškození – lehkých řetězců neurofilament.

Průměrný věk analyzovaných pacientů byl 38 let, 71 % představovaly ženy a 95 % běloši. Průměrná délka onemocnění od prvních symptomů byla 8,7 roku a od diagnózy 5,9 roku. Průměrná doba expozice fingolimodu před první dávkou fingolimodu v rámci studie LONGTERMS byla 1,7 roku. V době přijímání pacientů do dřívějších studií bylo 1 313 (32 %) pacientů tzv. naivních (dosud neléčených).

Do studie LONGTERMS vstoupilo 4 086 pacientů, studii dokončilo 3 480 (85,2 %) pacientů. Celkem 35,9 % pacientů, kteří studii dokončili, pokračovalo v (již schválené) léčbě fingolimodem.

Střední expozice fingolimodu činila 944,5 (75−4 777) dne, 1 709 (41,8 %) pacientů mělo expozici delší než pět let, 1 008 (24,6 %) osm let a více a 152 (3,7 %) pacientů bylo léčbě fingolimodem exponováno deset let a více. Celková expozice fingolimodu od první dávky v původních studiích do ukončení studie LONGTERMS byla 17 311 pacientoroků.

Léčbu fingolimodem ukončilo z důvodu nežádoucích účinků 223 (5 %) pacientů; nejčastěji pro lymfopenii (0,4 %), zvýšení aktivity jaterních enzymů (0,2 %) a výskyt bazaliomu (0,2 %).

Během studie zaznamenalo 85,5 % pacientů alespoň jeden nežádoucí účinek (mírný 60 %, středně závažný 27 %, závažný 3 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily virové infekce horních cest dýchacích, bolest hlavy, hypertenze a lymfopenie. Celkem 51,9 % pacientů udávalo nežádoucí účinky asociované s infekcemi a infestacemi; z nich bylo ze souvislosti s fingolimodem podezřelých 19,9 %. Herpes zoster byl hlášen u 2,4 % pacientů.

Sběr bezpečnostních dat probíhal až 14 let, zhruba kolem 11. roku sledování bylo možné zaznamenat výrazný pokles výskytu nežádoucích účinků. Výskyt závažných nežádoucích účinků, z nichž alespoň jeden za čtrnáctileté období uváděly 3,4 % pacientů, postupně klesal k roku 10 a dále už nebyl žádný zaznamenán. Souhrnný roční počet relapsů poklesl z 0,22 v roce 2 na 0,17 v roce 10 a nízké hodnoty byly mezi roky 5 a 10 setrvalé. Při kontinuální léčbě fingolimodem byl zaznamenán alespoň jeden relaps u 9,7 % pacientů v roce 2, u 5,5 % v roce 5 a u 0,6 % v roce 10. V roce 10 bylo 45,5 % pacientů léčených fingolimodem bez relapsu.

Střední hodnota EDSS v průběhu sledování od počáteční hodnoty lehce vzrostla, nicméně stabilní skóre EDSS od výchozí hodnoty do roku 10 bylo zaznamenáno u 72,1 % pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu (u 59,1 % bez ohledu na dávku). Zlepšení skóre EDSS od výchozí hodnoty do roku 10 bylo pozorováno u 7,0 % při dávce 0,5 mg, resp. u 12,8 % při kterékoliv dávce.

Zhruba 68,1 %, resp. 63,2 % pacientů, jimž byla podávána dávka 0,5 mg, resp. kterákoliv dávka, bylo v roce 10 bez potvrzené šestiměsíční progrese. Do konce roku 10 většina pacientů nedosáhla stanovených hraničních hodnot EDSS ≥ 4, ≥ 6 nebo ≥ 7.

V ročním počtu nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí byl v průběhu studie zaznamenán postupný pokles (z 1,02 v roce 2 na 0,71 v roce 10 ve skupině bez ohledu na dávku fingolimodu). Průměrný počet T1 hypointenzních lézí od výchozí hodnoty do roku 2 vzrůstal, dále zůstával stabilní. Celkový objem T2 lézí v porovnání s výchozí hodnotou vzrůstal v letech 3 a 4, později zůstával stabilní. Procentuální změna objemu mozku v roce 10 činila 3,2 %, roční míra mozkové atrofie byla po dobu trvání studie stabilní.

Co se týče hodnocení lehkých řetězců neurofilament, přestože jen u minority pacientů bylo možné porovnat hodnoty dostupné na počátku výchozích studií, na jejich konci a při výstupu ze studie LONGTERMS, bylo u těchto pacientů možné zaznamenat během léčby fingolimodem (0,5 mg) signifikantní pokles.

Studie LONGTERMS přináší další potřebné informace týkající se dlouhodobého bezpečnostního profilu a setrvalé účinnosti fingolimodu. Výsledky sledující léčbu fingolimodem až po dobu 14 let potvrzují jeho dobře zvladatelný a dobře charakterizovaný bezpečnostní profil bez nových nebo neočekávaných znepokojení z hlediska jeho bezpečnosti. V souladu se zjištěními z předchozích klinických studií byly nejčastěji udávanými nežádoucími účinky bolest hlavy, lymfopenie a chřipka; výskyt nežádoucích účinků měl v průběhu sledování jasnou tendenci k poklesu. Výsledky dokládají, že kontinuální léčba fingolimodem může být u pacientů s relabující RS z hlediska kontroly aktivity nemoci a progrese disability přínosná po dobu 10 i více let.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová