Subanalýza Heart Protection Study – simvastatin

Jedním z hlavních rizikových faktoru ischemické choroby srdeční (ICHS) je diabetes mellitus (DM). Komplikovanost a současně význam vztahu diabetu k ICHS a obecně aterosklerotickým komplikacím jsou objasňovány postupně [2]. Podle některých údaju až 75 % nemocných s diabetes mellitus 2. typu umírá v dusledku kardiovaskulárních komplikací, prevalence ICHS je u diabetiku vyšší než v ostatní populaci (asi 25–35 %). Riziko ICHS u diabetiku je shodné s pacienty bez diabetes mellitus v sekundární prevenci. Cholesterol je považován za jeden z hlavních rizikových faktoru rozvoje ICHS v obecné populaci, pruměrné hladiny cholesterolu v séru jsou však u diabetiku blízké nediabetické populaci. I když ani v současnosti nemužeme považovat všechny vztahy za plně objasněné, lze shrnout, že zejména diabetes mellitus 2. typu je provázen celou metabolických a klinických odchylek, které zvyšují riziko rozvoje aterosklerózy a které jsou dusledkem zejména inzulinové rezistence a hyperglykémie. Výsledky vlivu snižování glykémie u diabetiku 2. typu na riziko manifestace ICHS jsou často nejednoznačně signifikantní, ve shodě s výše uvedenými fakty se významnější zdá ovlivnění inzulinové rezistence [5]. Heart Protection Study [4]

Úvod

Jedním z hlavních rizikových faktoru ischemické choroby srdeční (ICHS) je diabetes mellitus (DM). Komplikovanost a současně význam vztahu diabetu k ICHS a obecně aterosklerotickým komplikacím jsou objasňovány postupně [2]. Podle některých údaju až 75 % nemocných s diabetes mellitus 2. typu umírá v dusledku kardiovaskulárních komplikací, prevalence ICHS je u diabetiku vyšší než v ostatní populaci (asi 25–35 %). Riziko ICHS u diabetiku je shodné s pacienty bez diabetes mellitus v sekundární prevenci.

Cholesterol je považován za jeden z hlavních rizikových faktoru rozvoje ICHS v obecné populaci, pruměrné hladiny cholesterolu v séru jsou však u diabetiku blízké nediabetické populaci. I když ani v současnosti nemužeme považovat všechny vztahy za plně objasněné, lze shrnout, že zejména diabetes mellitus 2. typu je provázen celou metabolických a klinických odchylek, které zvyšují riziko rozvoje aterosklerózy a které jsou dusledkem zejména inzulinové rezistence a hyperglykémie.

Výsledky vlivu snižování glykémie u diabetiku 2. typu na riziko manifestace ICHS jsou často nejednoznačně signifikantní, ve shodě s výše uvedenými fakty se významnější zdá ovlivnění inzulinové rezistence [5].

Heart Protection Study [4]

Klinická studie Oxfordské univerzity s názvem Heart Protection Study (HPS), do níž bylo zařazeno 20 536 osob (z toho 5 963 diabetiku), byla koncipována jako multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie. Osoby zařazené do studie vykazovaly vysoké riziko vzniku komplikací aterosklerózy (stav po infarktu myokardu, tranzientní ischemická ataka, hypertenze, ischemická choroba dolních končetin, diabetes mellitus) a byly ve věku 40–80 let. Pruměrná doba sledování byla téměř 6 let.

Hlavním cílem studie bylo prokázat, zda léčba simvastatinem (40 mg pro die) ovlivní mortalitu a morbiditu zejména na kardiovaskulární nemoci u osob s vysokým rizikem těchto komplikací bez ohledu na  hodnoty celkového cholesterolu, a to jak v primární, tak i v sekundární prevenci, a zhodnotit vliv podávání kombinace vitaminu s antioxidačním účinkem.

V celém souboru snížila léčba simvastatinem (40 mg denně) významně riziko celkové mortality (o 12 %) i mortality kardiovaskulární (o 18 %). Incidence tzv. velkých kardiovaskulárních příhod (společným hlavním posuzovaným výstupem – endpointem – byl sdružený počet tzv. velkých kardiovaskulárních příhod, mezi něž byly počítány infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a revaskularizace) byla snížena o 24 %. Riziko cévní mozkové příhody (CMP) snížila tato léčba o 27 %. Stejné účinnosti bylo dosaženo u žen i mužu, u osob mladších i starších. Účinek simvastatinu nebyl  závislý na výchozích hladinách LDL cholesterolu (byl pozorovatelný i u osob se vstupním LDL cholesterolem <3,0 mmol/l), léčba byla účinná v sekundární i primární prevenci. Simvastatin nezvýšil mortalitu na nádorová onemocnění, nevyskytl se ani jediný případ rabdomyolýzy.

Oproti uvedeným pozitivním výsledkum studie nepřinesla dukaz, který by potvrdil kladný vliv podávané vitaminové směsi na morbiditu a mortalitu.

Výsledky u diabetiku – subanalýza Heart Protection Study [1]

Do studie bylo zařazeno 5 963 pacientu s diabetes mellitus (věk 40–80 let), z nichž (stejně jako u nediabetiku) část měla již známou diagnózu ICHS, část byla bez klinických známek komplikací aterosklerózy. Z celého počtu mělo diabetes mellitus 1. typu 615 pacientu (10 %), ostatní diabetes 2. typu. Diabetici byli lehce obéznější, mladší a měli lehce nižší (!) hladiny celkového a LDL cholesterolu, lehce vyšší koncentraci triglyceridu v séru ve srovnání s nediabetickou populací. Dávka 40 mg simvastatinu denně snížila pruměrně hladinu LDL cholesterolu o 1 mmol/l.

Koronární příhody a revaskularizace – ve skupině diabetiku léčené simvastatinem došlo k vysoce statisticky významné 27% redukci incidence prvního IM a smrti z koronárních příčin (snížení koronární mortality o 20 % a prvního infarktu myokardu o 37 %). Incidence primární revaskularizace se snížila o 24 % ve skupině léčených simvastatinem.

Cévní mozková příhoda – ve skupině diabetiku léčených simvastatinem došlo ke snížení incidence první nefatální a fatální CMP o 25 %.

Snížení hladin LDL cholesterolu o 1 mmol/l po dobu trvání studie bylo provázeno snížením incidence koronárních příhod o 25 % ve skupině diabetiku bez ICHS při vstupu do studie. U celé skupiny pacientu s diabetes mellitus došlo po léčbě ke snížení rizika tzv. velké kardiovaskulární příhody (IM, CMP, revaskularizace) o 24 %. Celkově byly pozitivní účinky léčby simvastatinem shodné s populací nediabetiku. Účinek léčby u diabetiku nebyl závislý na pohlaví, věku, kreatininémii, léčbě hypertenze a hmotnosti. Velmi zajímavá je skutečnost, že účinek léčby nebyl závislý na typu diabetu, době trvání diabetu, a vstupní úrovni kompenzace diabetu (stejné výsledky u nemocných s HbA1c <7 % i >7 %). Hodnot cholesterolémie <3,0 mmol/l bylo dosaženo u více než 91 % osob s diabetem.

Opíraje se o výsledky HPS substudie mužeme říci, že účinné a bezpečné snížení sérové koncentrace LDL cholesterolu přináší prospěch nejen u vysoce rizikových osob bez DM, ale i u diabetiku v primární i sekundární prevenci bez ohledu na jejich vstupní hodnoty sérové koncentrace cholesterolu. Pozitivní přínos podání simvastatinu byl prokázán i pro jednotlivé, přesně definované podskupiny pacientu, pro něž do publikace HPS zatím podobný dukaz chyběl (diabetici, osoby vyššího věku apod.). Účinná léčba simvastatinem zabrání vzniku 85 závažných kardiovaskulárních příhod /1000 diabetiku/5 let.

Simvastatin v léčbě diabetes mellitus

Léčba diabetu, zejména pak diabetu 2. typu, je nyní složitou záležitostí. Dříve byla léčena pouze hyperglykémie, nyní se léčí intenzivně hypertenze [3,6], inzulinová rezistence, obezita, dyslipidémie, ovlivňujeme koagulační poruchy i depresi. Toto vše za situace, kdy je výsledek léčby zásadním zpusobem ovlivňován spoluprací nemocného a tato je zase objektivně podmíněna samotnou metabolickou poruchou. Potenciál správné edukace je veliký, ale objektivně ne nekonečně dostačující. Nutně musí přijít ke slovu farmakoterapie.

Ještě nedávno, před 10–15 roky, byla terapie diabetu omezena na léčbu symptomatické hyperglykémie, nyní je vyžadována normoglykémie a přísná kontrola obezity, normotenze a antiagregační léčba. Na základě nejnovějších poznatku vyplývajících, krom jiného, i ze subanalýzy HPS, je správné zařadit do standardního léčebného schématu diabetiku (takto populace s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikaci) i statiny. Tomuto vycházejí vstříc nová indikační kritéria přijatá v čR. Simvastatin (lovastatin) je indikován u pacientu s diabetes mellitus s hypercholesterolémií v primární prevenci.