Subkutánní abatacept

Revmatoidní artritida je chronické autoimunní onemocnění charakterizované zánětem synoviální tkáně. Bez dostatečné kontroly zánětlivého procesu může vést k poškození chrupavky a kosti, dále pak i k orgánovým komplikacím. U pacientů s nedostatečným efektem „standardní” léčby chorobu modifikujícími léky je indikováno zahájení biologické terapie. V současné době je k dispozici celá řada biologických přípravků s různým mechanismem účinku a s různou cestou podání. Abatacept představuje biologický lék podávaný v České republice dosud intravenózně ve druhé linii biologické léčby. V současnosti je dostupná také jeho subkutánní forma.

V posledních letech se významně rozrostla skupina léků označovaných oficiálně jako bDMARDs (biologic Disease Modifying Drugs for Rheumatoid Arthritis) či jednoduše jako biologické léky; navzájem se liší svojí molekulární strukturou, mechanismem účinku či cestou podání. Jedním z těchto přípravků, který je v ČR schválen pro léčbu pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhala terapie klasickými DMARDs a anti-TNF (anti-tumor necrosis factor) terapie, je abatacept.

Abatacept v léčbě revmatoidní artritidy

Abatacept je biologický lék interagující s kostimulačním systémem při aktivaci T lymfocytů, obr. 1. Aktivace vyžaduje dva signály – jednak prezentaci antigenu prostřednictvím antigenů MHC II. třídy (hlavní histokompatibilní systém II) antigen prezentujícími buňkami T lymfocytům, které disponují TCR (T buněčný receptor), jednak vazbu tzv. kostimulačních molekul, které poskytnou „druhý signál“. Existují dva hlavní kostimulační systémy; první je tvořen molekulami CD28 a CD80/86, druhý molekulou CD40 a ligandem CD40 (CD40L). Kostimulační systémy jsou regulovány rovněž negativní zpětnou vazbou, kterou v případě CD28–CD80/86 představuje molekula CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen); CTLA4 blokuje prostřednictvím vazby na molekulu CD80/86 druhý signál a tím tlumí aktivaci T buněk [1]. Abatacept je solubilní fúzní protein kombinující Fc fragment IgG1 (imunoglobulin G1) a CTLA4 bránící vazbě CD28 k molekule CD80/86 [2].
Abatacept je v současné době v České republice předepisován revmatology v centrech biologické léčby. Intravenózní forma se aplikuje 30minutovou infuzí. Po první dávce se abatacept podává dále po 2 a 4 týdnech od první infuze a poté vždy po 4 týdnech. U nemocných s hmotností do 60 kg se podává intravenózně 500 mg abataceptu, při hmotnosti mezi 60–100 kg je indikováno podání 750 mg abataceptu, u nemocných s hmotností vyšší než 100 kg pak 1000 mg abataceptu. Na českém trhu se tento přípravek objevil v roce 2008. Do konce roku 2013 byla dostupná pouze jeho intravenózní forma.

Nyní je nově k dispozici i subkutánní léková forma abataceptu. Jedná se o předplněné injekční stříkačky obsahující fixní dávku 125 mg abataceptu, která je určena k aplikaci 1krát týdně. Tato nová aplikační forma může být pro část pacientů výhodná a představuje komfortnější možnost aplikace léku bez nutnosti návštěvy zdravotnického zařízení. Léčba se zahajuje úvodním podáním jedné dávky v intravenózní infuzi (≈ 10 mg/kg) 24 hodin před první subkutánní aplikací. Pacienti, u kterých nelze podat infuzi, mohou zahájit týdenní podávání léčiva subkutánně bez předcházející intravenózní zahajovací dávky. Pacientům přecházejícím z intravenózní na subkutánní aplikaci přípravku podáváme první subkutánní dávku namísto následující plánované intravenózní.

Subkutánní abatacept v klinickém hodnocení

Možnost vynechání úvodní dávky potvrzují výsledky post hoc analýzy dat ze studií ACQUIRE (s úvodní dávkou) a AMPLE (bez úvodní dávky). V obou studiích byla prokázána srovnatelná účinnost na dosažení odpovědi ACR 20 (20% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology), zlepšení HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index), zlepšení DAS28-CRP (Disease Activity Score 28; CRP – C-reaktivní protein) po 6 měsících léčby. Rovněž tak farmakokinetická data ze studií ALLOW (s i.v. úvodní dávkou) a ACCOMPANY (bez i.v. dávky) prokázala dosažení terapeutických hladin léčiva ve dni 15 v obou sledovaných skupinách [3–5]. Další výsledky studií se subkutánním abataceptem prokázaly jeho klinickou účinnost, nízkou imunogenicitu, bezpečnost a tolerabilitu srovnatelnou s intravenózní formou.

Fixní dávka 125 mg týdně byla stanovena na základě výsledků studie II. fáze, ve které byli pacienti s aktivní revmatoidní artritidou léčenou methotrexátem s dalšími perorálními DMARDs nebo bez nich randomizováni v poměru 3 : 1 k podávání subkutánního abataceptu nebo placeba po dobu 12 měsíců. Podávání abataceptu subkutánně bylo zahájeno po úvodní intravenózní infuzi v dávce ≈ 10 mg/kg. Následně pak byl abatacept aplikován v dávce 75–200 mg (v závislosti na tělesné hmotnosti) nebo ve fixní dávce 125 mg. Sérové koncentrace léčiva dosažené při dlouhodobém podávání byly srovnatelné ve všech skupinách a odpovídaly terapeutickým koncentracím dosaženým při intravenózní terapii [6].Klinická účinnost a bezpečnost subkutánního podávání abataceptu byla následně potvrzena dalšími studiemi III. fáze. Jednou z nich je ACQUIRE. Jednalo se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, non-inferioritní studii, která srovnávala účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a imunogenicitu subkutánního a intravenózního abataceptu u 1457 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a nedostatečnou odpovědí na léčbu methotrexátem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k týdennímu užívání s.c. abataceptu ve fixní dávce 125 mg s úvodní i.v. dávkou ≈ 10 mg/kg, či k měsíčnímu podání i.v. abataceptu v dávce ≈ 10 mg/kg. Všichni pacienti zároveň pokračovali v užívání methotrexátu. Po 6 měsících mohli pacienti pokračovat v dlouhodobé otevřené extenzi studie, ve které dále aplikovali subkutánní abatacept.

Po 6 měsících léčby dosáhlo 75,8 % pacientů léčených subkutánním abataceptem odpovědi ACR 20, přičemž účinnost byla srovnatelná s intravenózně podávaným abataceptem (rozdíl 0,3 %), viz graf 1, 2. Srovnatelná byla i účinnost obou lékových forem na aktivitu onemocnění (DAS28-CRP) a na zlepšení fyzických funkcí. Dlouhodobá účinnost po 32 měsících léčby byla srovnatelná s výsledky dosaženými v dlouhodobých extenzích studií s intravenózním abataceptem (AIM, ATTAIN) [7, 8]. Samotnými pacienty bylo srovnatelně hodnoceno i zlepšení HAQ-DI a dotazníku o zdravotním stavu SF-36. Povzbudivé jsou i údaje o setrvání na léčbě, kdy po 6 měsících zůstávalo léčeno zhruba 90 % nemocných a po 44 měsících setrvávalo na léčbě 82,7 % nemocných. Zvýšená imunogenicita je obecně problémem při léčbě subkutánními biologiky, proto bylo sledování protilátek proti abataceptu metodou ELISA zahrnuto jako jeden z primárních cílů celé řady studií, včetně studie ACQUIRE. Po 6měsíčním sledování byla data srovnatelná u obou aplikačních forem, přičemž přítomnost protilátek neměla vliv na účinnost a bezpečnost léčby [7].

ACCOMPANY byla 4měsíční studie sledující imunogenicitu, farmakokinetiku, účinnost a bezpečnost subkutánního abataceptu podávaného s konkomitantní terapií methotrexátem nebo bez ní. Ve skupině s monoterapií byli zařazeni jednak methotrexát-naivní pacienti, a dále pacienti, u kterých byla léčba methotrexátem ukončena z důvodu intolerance nebo neúčinnosti. Změny v DAS28-CRP a HAQ-DI byly vyšší ve skupině léčené monoterapií [9], viz graf 3. Podávání methotrexátu současně s biologiky je doporučováno i z hlediska snížení jejich imunogenicity, proto byla ve zmíněné studii sledována i tato data. V průběhu 4měsíčního sledování byl v obou skupinách výskyt protilátek nízký (2 % u pacientů s monoterapií vs. 3,9 % při kombinované léčbě) [9].Účinnost a bezpečnost přechodu z dlouhodobé terapie i.v. abataceptem na podávání subkutánní formy přípravku u 123 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, kteří nedostatečně reagovali na podávání methotrexátu nebo anti-TNF terapie a účastnili se extenze studií s i.v. abataceptem (AIM a ATTAIN), potvrdily výsledky studie ATTUNE. Převedení na subkutánní abatacept u pacientů dlouhodobě léčených intravenózním abataceptem (4 a více roků) vedlo k trvale pokračujícímu efektu na zmírnění aktivity onemocnění a funkčního postižení po dobu 12 měsíců. Byl rovněž potvrzen i dobrý bezpečnostní profil převodu na subkutánní formu, v průběhu 3 měsíců nedošlo ke zvýšení incidence závažných infekcí, autoimunních projevů či malignit [10]. Rovněž tak nedošlo po změně aplikační formy k signifikantnímu zvýšení výskytu protilátek proti abataceptu.

Studie ALLOW zkoumala bezpečnost a vliv přerušení léčby na imunogenicitu. Jednalo se o dvojitě zaslepenou studii, ve které pacienti (n = 167) po úvodní intravenózní dávce aplikovali subkutánní abatacept po dobu 12 týdnů a následně byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání abataceptu či placeba. Po 12 týdnech zaslepené fáze všichni pokračovali v aplikaci abataceptu. Přechodné přerušení léčby nezhoršuje bezpečnostní profil abataceptu a nezvyšuje výskyt protilátek proti abataceptu [11].Aktuálně probíhá 2letá randomizovaná non-inferioritní studie AMPLE, která porovnává přímo („head to head“) účinek a bezpečnost s.c. abataceptu a adalimumabu v kombinaci s methotrexátem u 646 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou doposud neléčených biologickou terapií. První, 12měsíční výstupy potvrzují non-inferioritu subkutánního abataceptu (v kombinaci s methotrexátem) oproti adalimumabu (v kombinaci s methotrexátem). Obě kombinace prokázaly srovnatelnou účinnost v dosažení odpovědi ACR 20 (64,8 % vs. 63,4 %), ACR 50 (50% zlepšení dle kritérií ACR) i ACR 70 (70% zlepšení dle kritérií ACR). Rovněž čas do dosažení léčebné odpovědi byl podobný. Tato studie rovněž poskytla první data týkající se strukturálního postižení; počet pacientů, u kterých nedošlo po roce léčby k radiografické progresi, byl v obou léčených skupinách srovnatelný [12]. Po roce trvání studie dále setrvávalo na léčbě 86,2 % pacientů.

Bezpečnostní profil subkutánního abataceptu ukazují data získaná ze studií ACQUIRE, ALLOW a ACOMPANY. Celkově byly hodnoceny údaje od 1879 pacientů, jednalo se o 3086 pacientoroků s průměrnou expozicí 20 měsíců. Výskyt závažných infekcí (nejčastěji pneumonie a uroinfekce) byl nižší u pacientů léčených subkutánním ve srovnání s intravenózním abataceptem (53,91 vs. 75,68); ve skupině léčené subkutánním abataceptem byl hlášen jeden případ pulmonální a jeden případ peritoneální tuberkulózy, incidence tuberkulózní infekce nevzrůstala s dobou expozice. Autoimunní choroby (psoriáza, Sjögrenův syndrom) se vyskytly u 2,1 % pacientů ze skupiny léčené subkutánní formou a u 5,6 % pacientů ze skupiny léčené intravenózním přípravkem, přičemž nejčastěji se jednalo o psoriázu a její incidence se nezvyšovala s délkou expozice. Výskyt malignit v souvislosti s léčbou byl srovnatelný v obou skupinách, nejčastěji se jednalo o karcinom prsu a kožní karcinomy (bazocelulární a karcinom ze skvamózních buněk). Rovněž i přímé srovnání obou lékových forem ve studii ATTUNE prokázalo jejich srovnatelný bezpečnostní profil [7, 8, 13–15].

Data ze studie AMPLE potvrzují srovnatelný bezpečnostní profil abataceptu a adalimumabu, jen výskyt autoimunních událostí byl u pacientů léčených abataceptem mírně vyšší (3,1 % vs. 1,2 %); reakcí v místě vpichu bylo naopak ve skupině s abataceptem méně (3,8 % vs. 9,1 %) a méně bylo také přerušení léčby z důvodu závažných nežádoucích účinků (1,3 % vs. 3,0 %).

Závěr