Subkutánní trastuzumab

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která je v současné době standardem v léčbě pacientek s HER2--pozitivním karcinomem prsu. Její zavedení v léčbě metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu v kombinaci s cytotoxickými látkami významně zlepšilo prognózu těchto pacientek. Důležitým momentem bylo zavedení trastuzumabu do adjuvantní a následně i do neoadjuvantní léčby. Nově se setkáváme se subkutánní formou podání této monoklonální protilátky, jejíž noninferiorita vůči intravenózní formě byla prokázána v klinické studii HannaH. Subkutánní trastuzumab přináší srovnatelnou účinnost i bezpečnost, a oproti intravenóznímu podání poskytuje větší komfort a časovou úsporu pacientkám i ošetřujícímu personálu. Subkutánní podávání trastuzumabu je předmětem i dalších klinických studií, poprvé se tak setkáváme s možností aplikace monoklonální protilátky v domácím prostředí pomocí samoaplikačního injekčního zařízení na jedno použití.

Úvod

Trastuzumab je monoklonální protilátka, která se váže na specifický epitop receptoru HER2, znemožňuje odštěpení mimobuněčné domény HER2 a tak blokuje aktivaci signalizačních kaskád MAPK (mitogen-activated protein kinase) a PI3K-AKT (phosphatidylinositol-3-kinase), které stimulují nádorovou proliferaci a invazivitu. Trastuzumab také inhibuje angiogenezi a vykazuje imunomodulační účinky, další mechanismy účinku jsou předmětem zkoumání. Zavedení trastuzumabu do léčby metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu v kombinaci s cytotoxickými látkami významně zlepšilo prognózu pacientek [1]. Jeho účinnost byla postupně prokázána v několika randomizovaných klinických studiích u pacientek s metastatickým karcinomem prsu, v adjuvantní léčbě u pacientek s časným karcinomem prsu a v neoadjuvantní léčbě u pacientek s lokálně pokročilým onemocněním.

Na základě předchozích klinických studií bylo stanoveno dávkování trastuzumabu u metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu na 4 mg/kg v úvodní nasycovací dávce a následně na 2 mg/kg
1krát týdně. V adjuvantní léčbě je podáváno 8 mg/kg v úvodní dávce a 6 mg/kg
1krát za 3 týdny v udržovací dávce. V neoadjuvantní léčbě je trastuzumab podáván 1krát týdně po dobu podávání paklitaxelu v nasycovací dávce 4 mg/kg, udržovací dávka je 2 mg/kg. Po operaci pokračují pacientky v monoterapii udržovací dávkou 6 mg/kg 1krát za 3 týdny do standardní délky 52 týdnů. Trastuzumab se podává intravenózní infuzí po dobu 90 minut při první aplikaci, po které je doporučeno pacientku 6 hodin sledovat. Další aplikace se podávají ve 30minutové infuzi a doporučená doba sledování je 2 hodiny.

Subkutánní trastuzumab

V současné době je podávání trastuzumabu v klinické praxi běžné. V rámci klinických studií se nově setkáváme s modifikací této molekuly. Jako alternativa k intravenóznímu podání byla vyvinuta forma trastuzumabu k subkutánní aplikaci. Tato léková forma obsahuje novou pomocnou látku – rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), která způsobuje reverzibilní hydrolýzu hyaluronanu v extracelulární matrix. Tím dochází ke snížení viskozity a k lepší distribuci subkutánně podaného léku do systémové cirkulace (obr. 1). Oproti intravenózní lékové formě, jejíž podávání je časově i organizačně náročné pro pacienty i ošetřující personál, trvá subkutánní aplikace 5 minut. Na základě klinických studií fáze I/Ib byla stanovena fixní dávka 600 mg/5 ml 1krát za 3 týdny, bez nutnosti nasycovací dávky nebo úpravy dávkování podle hmotnosti pacientky [2].

Studie HannaH

Klinická studie HannaH (enHANced treatment with NeoAdjuvant Herceptin) je randomizovaná otevřená multicentrická studie fáze III, která porovnává účinnost, farmakokinetiku a bezpečnost subkutánního trastuzumabu ve srovnání s intravenózní formou v neoadjuvantní léčbě pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Do studie bylo zařazeno celkem 596 pacientek s operabilním, lokálně pokročilým nebo inflamatorním HER2-pozitivním karcinomem prsu, které byly randomizovány do dvou ramen v poměru 1 : 1 k osmi cyklům neoadjuvantní chemoterapie (4krát docetaxel, 4krát FEC, tj. fluorouracil + epirubicin + cyklofosfamid) v kombinaci s intravenózním nebo subkutánním trastuzumabem. Následně pacientky podstoupily chirurgický zákrok, po kterém pokračovaly v adjuvantním podávání trastuzumabu do celkové doby 52 týdnů. Studie měla prokázat noninferioritu subkutánní formy trastuzumabu ve srovnání s intravenózní formou, a to pomocí dvou primárních cílů – farmakokinetiky (předoperační hladina látky) a účinnosti (kompletní patologická odpověď) [2].

Průměrná koncentrace látky v krvi těsně před operací byla u subkutánní formy 69,0 μg/ml oproti 51,8 μg/ml u intravenózní formy. Kompletní patologická odpověď u subkutánní formy byla pozorována ve 45,4 % případů oproti 40,7 % u intravenózní formy. Noninferiorita byla tedy prokázána v obou sledovaných primárních cílech. Nežádoucí účinky ve studii byly shodné se známým profilem bezpečnosti trastuzumabu. Incidence nežádoucích účinků byla srovnatelná v obou ramenech, vážné nežádoucí účinky (třetího a vyššího stupně) se vyskytly rovněž ve srovnatelné incidenci (52 % u intravenózní formy oproti 51,9 % u subkutánní formy). Nežádoucí kardiální účinky se vyskytly u 12,1 % pacientek v rameni s intravenózní formou trastuzumabu oproti 11,4 % pacientek v rameni se subkutánním trastuzumabem. U 11 % pacientek, kterým byl podáván trastuzumab subkutánně, došlo k reakci v místě vpichu. Nejčastěji se jednalo o bolest, která byla v 95 % hodnocena jako mírná [2].

Další klinické studie

V současné době jsou pacientky zařazovány do dalších klinických studií se subkutánním trastuzumabem. Klinická studie PrefHer je randomizovaná multicentrická zkřížená studie fáze II, která hodnotí preference pacientů a spokojenost ošetřovatelského personálu se subkutánní formou trastuzumabu ve srovnání s intravenózním podáním u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu v adjuvantní léčbě. Pacientky budou randomizovány do dvou ramen, v prvním rameni budou léčeny subkutánním trastuzumabem v dávce 600 mg, ve druhém rameni budou léčeny trastuzumabem v intravenózní formě 6 mg/kg 1krát za 3 týdny během cyklu 1–4. Pro cyklus 5–8 si formu podání pacientky vymění. V cyklu 9–22 budou všechny pacientky léčeny intravenózní formou (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01401166).

SafeHer je název prospektivní nerandomizované multicentrické klinické studie fáze III, hodnotící bezpečnost asistovaného a samoaplikovatelného subkutánního trastuzumabu v adjuvantní léčbě u pacientek s operabilním HER2-pozitivním časným karcinomem prsu. Tato studie probíhá od června 2012 i v České republice (aktivně ve 3 onkologických centrech). Příjem pacientek do studie v ČR bude ukončen na konci února 2013 (v současné době je v ní zařazeno 36 pacientek). Pacientky jsou v rámci této studie léčeny subkutánním trastuzumabem podávaným buď obvyklým způsobem, tedy injekční stříkačkou, nebo pomocí domácího samoaplikačního injekčního zařízení na jedno použití (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01566721).

Závěr

Klinická studie HannaH posuzuje subkutánní trastuzumab v neoadjuvantní indikaci, která umožňuje relativně rychlé zhodnocení léčby pomocí ukazatele kompletní patologické odpovědi, jenž koreluje s dlouhodobou účinností léčby [3]. Význam této studie ale neoadjuvantní indikaci přesahuje. Výhody subkutánního podávání se uplatní zejména u pacientek, kterým je podáván samotný trastuzumab, tedy v udržovací fázi adjuvantní léčby nebo léčby metastatického onemocnění. Subkutánní podávání, které je možné i v místě bydliště proškolenou zdravotní sestrou, se tak velmi dobře uplatní v našem systému centralizační péče o pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu.

Klinická studie HannaH prokázala, že nový způsob podání trastuzumabu subkutánní injekcí přináší srovnatelnou účinnost a bezpečnost, a navíc také větší pohodlí a lepší kvalitu života pacientek. Pro ošetřující personál je významná úspora času a nezanedbatelné je i snížení nákladů na zdravotní péči. Zkušenosti z našeho pracoviště jsou ve shodě s výsledky klinických studií. Pacientky ocenily zejména nižší invazivitu a rychlost podání. Subkutánní trastuzumab se stává předzvěstí nového přístupu v cílené léčbě nádorových onemocnění.