Terapie inhalačním inzulinem

V roce 2006 vstoupila do léčby diabetu 1. i 2. typu významná novinka – inhalační inzulin. Zkušenosti s touto léčbou jsou ve studiích mnohaleté a během léčby se nevyskytují významné komplikace. V roce 2006 bylo schváleno plnohodnotné klinické podávání v Evropě i v USA. Farmakodynamika podání je srovnatelná s farmakodynamikou podání krátkodobého inzulinového analoga. U diabetiků 1. typu přináší léčba inhalačním inzulinem v kombinaci s podáním depotního injekčního inzulinu na noc srovnatelnou kompenzaci s klasickou intenzifikovanou injekční léčbou a má výhody psychologické. Zásadní zlepšení kompenzace diabetu přináší inhalační inzulin u diabetiků 2. typu se selháním podávání perorálních antidiabetik. Inhalační inzulin tak přináší výrazné změny a výhody v terapii diabetu obou typů.

Úvod

Injekční léčba inzulinem začala nejprve ve 20. letech 20. století zachraňovat životy diabetiků a postupně významně měnila i výskyt komplikací a kvalitu života diabetiků. Aplikace inzulinu byla zatím v běžné klinické praxi po více než 80 letech užívání možná stále jen v injekční formě. Jiné možnosti aplikace inzulinu byly ještě nedávno nepředstavitelné. První pokusy o léčbu inhalačním inzulinem se však překvapivě datují již do roku 1924. I ony svědčí o neutuchající potřebě hledání nových forem inzulinoterapie, kterou si lékaři uvědomili ihned po prvním klinickém použití inzulinu. Technologická složitost podávání inhalačního inzulinu je však i dnes taková, že pokusy před 80 lety musely nutně skončit nezdarem [8].

Dosud běžná injekční aplikace inzulinu – jak u diabetiků 1. typu, tak u diabetiků 2. typu – je prakticky všemi pacienty vnímána jako zatěžující a komplikující život [4]. To platí i přes rozsáhlý technologický pokrok v aplikacích inzulinu, který přinesl užívání inzulinových per, inzulinových pump, i navzdory tomu, že samotný vývoj inzulinu dospěl k humánnímu inzulinu a ke krátkodobě i dlouhodobě působícím inzulinovým analogům [10].

Po mnoho let jsou vyvíjeny nové formy aplikace inzulinu – inhalační, bukální, transdermální i tabletová. Veškeré studie provedené dosud s neinjekčně podaným inzulinem se shodují v tom, že pacienti v psychologických dotaznících dávají této léčbě přednost. Technologicky zvládnuto bylo zatím jen podání inhalačního inzulinu, které se dostává do běžné praxe. Zavedení inhalačního inzulinu je očekáváno s velkými nadějemi zejména pacienty. Jiné formy inzulinoterapie, jako je např. transdermální, či dokonce tabletový inzulin, jsou klinické praxi ještě velmi vzdálené, nejsou však již nejistou fantazií, jakou byly ještě před několika lety [5, 12].

Inhalační léčba inzulinem

Rok 2006 je rokem vstupu významné novinky do léčby diabetu 1. i 2. typu – inhalačního inzulinu. Zkušenosti s touto léčbou jsou ve studiích mnohaleté a během léčby se nevyskytují významné komplikace. Bylo schváleno plnohodnotné klinické podávání v Evropě a též v USA. I u nás je tedy od počátku roku 2006 právně možné inhalační inzulin podávat, dostupný a kategorizovaný pro úhradu pojišťovnou bude pravděpodobně během roku 2007.

Klinické testování proběhlo úspěšně jak u diabetiků 1. typu, tak u diabetiků 2. typu. Do běžné klinické praxe je uváděn přípravek Exubera společnosti Pfizer [8]. Jde o suchý prášek v blistrech, který je vdechován. Na diabetologických kongresech byly prezentovány dokonce již pětileté a déle trvající studie u diabetiků 1. i 2. typu bez závažných změn plicních funkcí a s dobrou kompenzací diabetu. Jiné kratší studie celkově provedené u několika tisíců pacientů v trvání mnoha měsíců srovnávající léčbu inhalačním inzulinem se subkutánní léčbou ukázaly, že inhalační léčba je lépe tolerována a kompenzace diabetu je buď lepší nebo srovnatelná s konvenční injekční léčbou. Řada studií proběhla i u diabetiků 2. typu a srovnávala léčbu inhalačním inzulinem v monoterapii či léčbu depotním injekčním inzulinem na noc s léčbou konvenčními injekcemi nebo s léčbou různými typy perorálních antidiabetik.

Provedené studie ukázaly, že inhalačním podáním inzulinu je možné cukrovku dobře léčit. Je nutný dobrý zácvik pacientů. Používané inhalátory (obr. 1) jsou zařízení složitější, než používáme například při léčbě astmatu.

Jsou schopny podat inzulin v přesné a stabilní dávce. Inhalační inzulin působí srovnatelně rychle s krátce působícími inzulinovými analogy a rychleji než klasický krátkodobě působící inzulin, jak ukazuje graf 1. Velmi efektivně tak ovlivňuje i postprandiální glykémie [9, 11].

Inhalačně používaný inzulin je použitelný jako bolusová dávka několikrát denně u diabetiků 1. i 2. typu. U pacientů vyžadujících podání depotního inzulinu na noc musí být tato dávka inzulinu podávána injekčně. Teoreticky by v budoucnu mohla být tato léčba kombinována s transdermálním či tabletovým inzulinem [12].

Klinické inhalační využití inzulinu umožnily zejména tzv. promotory vstřebávání, což jsou například žlučové kyseliny, kyselina olejová či různé enzymy. Dále pokračuje i technologický vývoj inhalátorů.

Podání inhalačního inzulinu má v databázi Cochrane jasně vědecky prokázaný účinek u diabetiků obou typů. Vědecky uznána je i větší spokojenost pacientů s inhalací než s injekcemi.

Uplatnění inhalačního inzulinu bude samozřejmě záviset i na jeho ceně. Předpokládá se, že by brzy mohla být takto léčena více než čtvrtina diabetiků 2. typu a snad většina diabetiků 1. typu [10–12]. Pokusy využít inhalační inzulin v prevenci diabetu 1. typu selhaly [13].

Plíce a inhalační inzulin

Biologická dostupnost inhalačního inzulinu je pouze 10–15 %. To ale stabilitě léčby nevadí, ač větší část aplikovaného inzulinu zůstane nevyužita. Inzulin se dostává ze 30 % do orofaryngu, z 20 % do bronchů, z 25 % do menších dýchacích cest a jen z méně než 25 % do alveolů, kde se vstřebává zejména. Kašel se při terapii inhalačním inzulinem vyskytuje v 10–25 %, obvykle není důvodem k přerušení léčby a také nesouvisí se zhoršením plicních funkcí. Dušnost je přítomna u 1–3 % pacientů a jen ojediněle je důvodem k přerušení léčby. Plicní fibróza a plicní nádory se vyskytly ojediněle a srovnatelně v kontrolní skupině i ve skupině léčených inhalačním inzulinem [12].

Opakovaně bylo prokázáno, že u kuřáků se vstřebává o 5–10 % vyšší množství inzulinu. Bylo doloženo, že je třeba počítat s mírným snížením dávek u kuřáků, mírným zvýšením dávek při přerušení kouření a eventuálním novým snížením při obnovení kouření. Vzhledem k tomu, že u kuřáků hrozí určité riziko hypoglykémie, je pokládáno kuřáctví a nekouření po dobu kratší než 6 měsíců za kontraindikaci léčby inhalačním inzulinem. Krátkodobá pasivní inhalace cigaretového kouře u nekuřáků vedla (na rozdíl od kuřáků) ke snížení plicní absorpce inzulinu. Plicní bezpečnost byla potvrzena podáváním po dobu 5 a více let, ale málo je zatím známo o konkrétních plicních onemocněních přítomných již před léčbou a o jejich vlivu na léčbu (např. o astmatu či chronické bronchitidě). Tito pacienti jsou zahrnováni až do nových studií. Naopak výskyt nových onemocnění během léčby a jejich význam byl pečlivě sledován a není zvýšen.

Diabetické postižení plic

Podrobnější studie s pacienty léčenými inhalačním inzulinem znovu otevřely otázku existence diabetické pneumopatie či plicní diabetické mikroangiopatie [1, 4]. V plicních arteriolách se obecně u diabetiků nacházejí stejné změny jako v ledvinách či v retině. Toto onemocnění se běžně vyskytuje u diabetiků symptomaticky a současně zcela nepochybně existuje i diabetická plicní neuropatie s nejasným, ale pravděpodobně také minimálním klinickým významem.

Diabetickou pneumopatii lze zjistit například vyšetřováním plicní difuzní kapacity. Důležité je, že se vyvíjí nezávisle na inhalaci inzulinu a nemá žádný klinický význam. U diabetické pneumopatie lze snad jen prokázat větší susceptibilitu k respiračním infekcím atypickými mikroorganismy, což však možná platí o diabetu obecně [1].

Léčba inhalačním inzulinem nemá tedy negativní vliv na plicní funkce ani na vznik plicních onemocnění. Z hlediska obecné bezpečnosti farmakoterapie je součástí SPC i schéma pravidelných spirometrických vyšetření. Zhoršení plicní funkce však není třeba se obávat.

Respirační infekce

Uspokojivé a stabilní je vstřebání inzulinu i při běžných respiračních infekcích [11]. Také u nediabetických dobrovolníků byly sledovány plicní funkce během běžné respirační infekce a při podání inhalačního inzulinu [7]. Stejná je zde dynamika vstřebání na počátku, v průběhu infekce i při rekovalescenci po dobu třítýdenního sledování.

U diabetiků není třeba měnit dávkování během běžných respiračních infekcí [6]. Respirační infekce se v průběhu léčby inhalačním inzulinem nevyskytují častěji [11].

Kdo by měl být inhalačním inzulinem léčen

Jak bylo uvedeno, může inhalační inzulin nahradit krátkodobě působící inzulin u diabetiků 1. typu. Může to vést ke zlepšení kvality života při srovnatelné kompenzaci. Řada studií však prokázala vysokou efektivitu podání inhalačního inzulinu u diabetiků 2. typu. Zde je totiž běžné, že perorální antidiabetika selhávají a lékaři se nedaří přesvědčit pacienta, aby zahájil injekční inzulinoterapii. Již starší studie ukázaly, že podání inhalačního inzulinu zlepší kompenzaci diabetiků, kde selhává kombinace dvou perorálních antidiabetik. Recentně však byly publikovány studie [2, 3], které ukázaly, že podání inhalačního inzulinu vede ke zlepšení kompenzace u pacientů se selháváním jednoho antidiabetika. U dekompenzovaného diabetika s HbA_1c nad 9,5 % dle DCCT (odpovídá přibližně 7,5 % našeho vyjádření IFCC) je kompenzace po přidání inhalačního inzulinu u pacientů léčených metforminem lepší než po přidání sulfonylurey (graf 2).

Stejně platí, že za stejných podmínek u pacientů se selháváním léčby sulfonylureou účinněji zlepší kompenzaci přidání inhalačního inzulinu než přidání metforminu (graf 3).

Již studie UKPDS [14] ukázala, že zlepšení kompenzace diabetu 2. typu sníží výskyt makro- i mikrovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu. Právě diabetici 2. typu se selháváním perorálních antidiabetik jsou vhodnou indikační skupinou pro zahájení léčby inhalačním inzulinem.

Závěr

Již v průběhu studií byla zodpovězena otázka, zda budou nové formy inzulinoterapie výhodnější než klasické. Zcela jistě budou. To platí bezvýhradně o inhalační formě podání inzulinu zejména z důvodů psychologických a u diabetiků 2. typu i z důvodů zlepšení kompenzace.

Léčba inhalačním inzulinem je stabilním a bezpečným léčebným postupem. V krátké době ovlivní pravděpodobně celou diabetologii.