Teriparatid

Parathormon produkovaný příštítnými tělísky je hlavním regulačním hormonem metabolismu vápníku a fosforu především proto, že zasahuje do regulačních činností ledvin, gastrointestinálního traktu a kostní tkáně. Nadprodukce vede k hyperkalcémii a hyperkalciurii se současným odbouráváním kostní tkáně. Již od roku 1929 je však znám rozdílný účinek intermitentního podávání parathormonu s výrazným osteoanabolickým efektem. V sedmdesátých letech se podařilo sestavit kompletní strukturu lidského parathormonu a sekvenci aminokyselin v jeho řetězci a od osmdesátých let je zkoumán efekt intermitentního podávání. Byly zjištěny anabolické účinky na kost, stimulace osteoblastů a pozitivní působení na kostní remodelaci se zlepšením kostní architektury. Teriparatid je aktivním fragmentem endogenního lidského parathormonu (rhPTH).

Chemické a fyzikální vlastnosti

Od roku 2005 je teriparatid registrován v ČR jako přípravek Forsteo. Jde o rekombinantní technologií vyrobený aminoterminální fragment rhPTH (1-34) produkovaný bakterií Escherichia coli. Je identický s 34-N terminální sekvencí aminokyselin endogenního humánního parathormonu. Lékovou formou je injekční roztok v předplněném aplikačním peru, které obsahuje ve 3 ml bezbarvého čirého roztoku 750 mg teriparatidu. Jednotlivá dávka obsahuje 20 mg účinné látky v 80 ml roztoku. Předplněné pero je určeno na 28 dní léčby, je třeba je uchovávat při teplotě 2–8 °C. Přípravek se aplikuje jedenkrát denně subkutánní injekcí, obvykle do stehna nebo do břicha.

Farmakokinetika a farmakodynamika

Po subkutánním podání je poločas teriparatidu přibližně jedna hodina; je ovlivněn především vstřebáním z místa vpichu. Distribuční objem je 1,7 l/kg a clearance přípravku je velmi vysoká. Na vylučování se podílí jak hepatální, tak extrahepatální clearance, která je u žen asi 62 l/hod. a u mužů 94 l/hod. Není znám vliv věku na distribuci a clearance; u dětí a mladistvých nebyly studie prováděny. Při léčbě je třeba zajistit dostatečný příjem vápníku a vitaminu D, v případě potřeby tyto látky substituovat. Přípravek není možno podávat pacientům s těžkou renální insuficiencí. Možnost podání pacientům s porušenými jaterními funkcemi nebyla zkoumána.

Údaje o klinické bezpečnosti přípravku dokládají, že teriparatid není genotoxický a jeho vedlejší účinky jsou vzácné. Nemá být podáván pacientům s morbus Paget, pacientům s kostními metastázami maligních tumorů nebo historií kostních metastáz a při radioterapii skeletu. Nelze jej podávat při hyperkalcémii a vzhledem k chybějícím údajům jej nelze podávat dětským pacientům, těhotným nebo kojícím ženám. Opatrnosti je třeba dbát u pacientů s urolitiázou a u pacientů léčených digitalisovými přípravky. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici údaje o efektu při delším než dvouletém podávání, je terapie limitována 18 měsíci.

Teriparatid stimuluje kostní novotvorbu přímým efektem na osteoblasty, nepřímo zvýšením střevní absorpce vápníku a zvýšením tubulární reabsorpce vápníku v ledvinách. Jednorázové denní podávání 20 mg teriparatidu zvyšuje apozici nové kosti na povrchu trámčité i kortikální kosti vyvolanou preferenční stimulací aktivity osteoblastů, která převládá nad aktivitou osteoklastů. V klinické studii postmenopauzálních žen s manifestovanou osteoporózou bylo prokázáno zvýšení denzity kostního minerálu po 19 měsících léčby o 9 % v bederní páteři a o 4 % v oblasti proximálního femuru, vždy ve srovnání s placebovou skupinou. Relativní riziko nové fraktury obratle pokleslo na 0,35 (0,22, 0,55) a riziko vícečetných fraktur na 0,23 (0,09, 0,60). K zabránění jedné nebo několika zlomeninám obratlů je třeba léčit 11 žen po dobu průměrně 19 měsíců. Efekt byl sledován i u mužů, kde byl detekován vzestup kostní minerální denzity v bederní páteři o 5 % a v proximálním femuru o 1 %; nebyl však prokázán významný účinek na výskyt zlomenin. Všechny tyto studie byly prováděny se současnou substitucí 1 000 mg Ca a alespoň 400 IU vitaminu D, přičemž tato substituce byla použita i u kontrolní skupiny (placebové).

Mechanismus účinku

Teriparatid se váže na buněčné receptory osteoblastů a prostřednictvím receptorů typu G-proteinů osteoblasty aktivuje, stimuluje jejich diferenciaci a inhibuje apoptózu. Zvyšuje transdukční signální cesty prostřednictvím aktivace cbfa1, Wnt signální cesty, IGF-1,2 a zasahuje i do systému PPARg. Podle jediné práce, která se zabývala sledováním genových expresí po podání PTH (bylo sledováno celkem 8 500 genů), reguluje kontinuální podávání PTH celkem 759 genů, zatímco nárazové podání jednou denně reguluje expresi 316 genů. Průnik těchto množin je ale jen ve 158 případech, což znamená, že diskontinuální podání ovlivňuje nejméně 158 dalších genových regulací odlišných od těch, které jsou ovlivňovány podáváním kontinuálním. Rovněž v systému OPG-RANK-RANKL je efekt obou způsobů podávání rozdílný – jednorázové podání vede k prudkému poklesu koncentrace OPG a vzestupu RANKL během jedné hodiny s následnou normalizací během tří hodin. V klinických studiích s histomorfometrickým sledováním kostních biopsií zvyšuje teriparatid kostní formaci v trabekulární kosti i aktivační frekvenci. Laboratorně lze tento vzestup novotvorby kosti sledovat razantním vzestupem aktivity alkalické fosfatázy a PINP. Vzestup koncentrace prokolagen-I N-terminálního peptidu (PINP), který je citlivým ukazatelem novotvorby kostní tkáně, je patrný již po jednom měsíci podávání a dosahuje maxima v 6. měsíci, kdy je vzestup větší o více než 200 % výchozí hodnoty. NTx jako marker kostní resorpce stoupá daleko méně a poněkud později. Tento vzestup je vyvolán vzestupem aktivační frekvence. Efekt na kostní formaci je maximální v 6. měsíci, významný je ale i po 18 měsících podávání. Bioptické studie prokázaly, že nově tvořená kost je kvalitní, nemá žádné známky „plsťovité“ kosti (známé po vysokých dávkách fluoridů), není porušena mikroarchitektura a nejsou známky hypercelularity. Signifikantně stoupá jak objem trabekul trámčité kosti, tak jejich konektivita a výrazně stoupá i tloušťka kortikalis. Změny mikroarchitektury detekované qCT a sledované v dvou- i trojrozměrné projekci jsou v přímé korelaci se změnami koncentrací markerů kostní novotvorby v krevním séru. Kostní novotvorba je přitom detekovatelná jak na předtím klidovém kostním povrchu, tak v aktivních remodelačních místech. V kortikální kosti vede k nárůstu endostálnímu i periostálnímu, a zlepšuje tím kostní geometrii.

Klinické studie

Výsledky všech dosavadních klinických studií potvrzují významný klinický efekt u pacientů s osteoporózou. V registrační studii Trial (FTP) byl teriparatid v dávce 20 nebo 40 mg podáván 1 637 pacientkám s průměrnou dobou sledování 19 měsíců. U žen s alespoň jednou prevalentní frakturou obratle vedla denní dávka 20 mg ke vzestupu BMD (bone mineral density) o 9 % v bederní páteři a o 3 % v proximálním femuru. Relativní riziko fraktury obratle bylo léčbou sníženo o 65 % a relativní riziko nonvertebrálních fraktur o 53 % [1].

Histomorfometrická a mikroCT vyšetření vzorků získaných párovou biopsií z lopaty kosti kyčelní u 51 pacientek léčených teriparatidem prokázala významné zvýšení objemu trámců, významné zvýšení konektivity trámců, přestavbu trámců do destičkovitého (a tedy mechanicky odolnějšího) tvaru, zlepšení rovnoměrnosti rozložení trámců a významné zvýšení tloušťky kortikální kosti [2].

Sledovací studie po ukončení léčby prokázala i v následujících 18 měsících signifikantně nižší relativní riziko zlomeniny obratlových těl (RR 41 %), a to i ve srovnání se skupinou užívající po skončení léčby jinou terapii osteoporózy. Divergence křivek kumulativní proporce pacientek s nonvertebrálními zlomeninami se udržela i po následujících 31 měsíců a byl udržen i významný nárůst BMD bederní páteře ve srovnání s placebem [3, 4].

Analýzy dat ze studie FPT provedené post hoc ukázaly, že teriparatid v dávce 20 mikrogramů denně snižuje riziko zlomenin obratlových těl v širokém spektru rizikových faktorů. Relativně nejvíce bylo snížení rizika fraktur vyjádřeno u pacientek s relativně nejhlubším poklesem BMD, mnohočetnými frakturami a těžkými zlomeninami před léčbou [5]. Tyto pacientky jsou zvláště vhodné k léčbě teriparatidem, jehož aplikace dokáže snížit riziko zlomeniny přinejmenším na úroveň rizika u pacientek s lehčí osteoporózou. V této indikaci je také předpoklad největšího terapeutického uplatnění teriparatidu v České republice.

Bezpečnost léčby

Ve studii FTP byla léčba teriparatidem dobře tolerována, zaznamenán byl vyšší výskyt nauzey a bolestí hlavy ve skupině léčené 40 mg teriparatidu (18, resp. 13 %) oproti placebu (8 % v obou případech). Ve skupině užívající 20 mg teriparatidu se frekvence nežádoucích účinků nelišila od skupiny pacientů užívajících placebo s výjimkou závratí (9 % vs 6 %) a křečí v nohou (3 % vs 1 %) [1].

Závěr

Teriparatid bývá řazen do skupiny tzv. kostních anabolik. Svým působením na osteoblasty pomáhá vytvářet novou kostní hmotu – a to velmi kvalitní – a je v tomto smyslu dosud nejúčinnějším lékem. Limitací teriparatidu je ekonomická náročnost léčby.