Tiotropium bromid v léčbě bronchiálního astmatu

Souhrn:
V rámci dvou odborností – pneumologie/ftizeologie a alergologie/imunologie – získáváme novou možnost léčby pacientů s bronchiálním astmatem. Anti-cholinergikum tiotropium bromid s ultradlouhodobým účinkem je pro dospělou astmatickou populaci s perzistujícím středně těžkým až těžkým bronchiál-ním astmatem novou molekulou určenou pro dlouhodobou bronchodilatační léčbu. Léčivo je řazeno do farmakoterapeutické skupiny Jiná inhalační léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, anticholinergika, ATC kód: R03BB04. Nejnovější doporučení Global Initiative for Asthma z roku 2014 (Global Strategy for Asthma Management and Prevention) a recentní český doporučený postup pro diagnostiku a léčbu astmatu z roku 2015 (konsensus dvou odborných společností – ČPFS a ČSAKI) uvádí tiotropium bromid jako alternativní bronchodilatační léčbu. Tiotropium bromid má jako jediné z dlouhodobě působících anticholinergik tuto indikaci. Je otázkou, zda i další dlouhodobě půso-bící anticholinergika najdou cestu k léčbě astmatiků.


Key words: bronchial asthma – muscarinic receptors – anticholinergic treatment – tiotropium bromide.

Summary:
Within two specializations, pneumology/phtiseology and allergology/immunology, we are being enriched by the possibility of new treatment of patients suffering from bronchial asthma. Tiotropium bromide, an anticholinergic drug with ultra long effectiveness, is a new molecule to be used for long term bronchodilator therapy in the population of adult patients with moderate to severe persistent bronchial asthma. This drug has been placed to the pharmacotherapeutic group “Other inhaler therapy of disorders associated with airway obstruction”, anticholinergics, ATC code R03BB04. According to the latest guidelines of Global Initiative for Asthma formulated in 2014 (Global Strategy for Asthma Management and Prevention) and the recent Czech recommendations for the evaluation and treatment of asthma from 2015 (consensus of two expert societies – ČPFS and ČSAKI), tiotropium bromide can be used as an alternative bronchodilator therapy. Tiotropium bromide is the only long acting anticholinergic drug with this indication. The question remains whether other long acting anticholinergics will make their way to the asthma therapy

Historicky byla většina anticholinergních substancí zkoušena v léčbě bronchiálního astmatu, na základě výsledků studií však tato léčiva byla směrována k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) [1]. Přehodnocením některých typů pacientů a definováním tzv. syndromu ACOS (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome), který stojí na pomezí CHOPN a bronchiálního astmatu, se opětně otevřela otázka užití anticholinergik v léčbě bronchiálního astmatu [2].

Anticholinergika, respektive antagonisté muskarinových cholinergních receptorů (podtypu M₁ a M₃ v dýchacím systému), navozují bronchodilataci. Prvním inhalačním anticholinergikem s neselektivním ovlivněním muskarinových receptorů uvedeným do klinické praxe se stal v roce 1974 ipratropium bromid v indikaci úlevové léčby astmatu a CHOPN. Z klinické praxe víme, že někteří astmatičtí pacienti mají z této léčby prospěch a anticholinergikum s bronchodilatačním účinkem je pro ně vhodným lékem. Tento přípravek však nepostačuje pro udržovací bronchodilatační léčbu, účinkuje krátkodobě – maximálně 4–6 hodin – a je řazen do skupiny krátkodobě působících anticholinergik, tzv. SAMA – short‑acting muscarinic antagonists.

Prvním zástupcem inhalačních anticholinergik s ultradlouhodobým účinkem (tzv. U‑LAMA – ultra‑long acting muscarinic antagonists) byl tiotropium bromid, uvedený do klinické praxe v roce 2002 [3]. Tiotropium bromid je možné podávat jedenkrát denně a vyznačuje se vysokou selektivitou k muskarinovým receptorům zejména podtřídy M₃.

V České republice je toto léčivo k dispozici od roku 2005 v inhalačním systému pro práškovou formu HandiHaler^® pro léčbu pacientů s CHOPN [4], ve výhodnějším aerosolovém systému s produkcí jemné mlžiny v inhalačním systému Respimat^® byl tiotropium bromid uveden a zaregistrován k léčbě CHOPN později (2011). K léčbě bronchiálního astmatu je tiotropium bromid registrován v České republice od roku 2015, stanovení úhrady ze zdravotního pojištění je plánováno od podzimu 2015 [5].

Mechanismus účinku inhalačních anticholinergik

Acetylcholin se jako neurotransmiter parasympatické části vegetativního nervového systému uplatňuje na různých muskarinových receptorech a tím navozuje v dýchacích cestách konstrikci bronchiální hladké svaloviny (v případě receptorů M₂ se naopak uplatňuje mechanismus negativní zpětné vazby) a zvyšuje sekreci submukózních hlenových žlázek. K přesnějšímu pochopení těchto mechanismů je nutné představit si jednotlivé účastnící se podtypy muskarinových receptorů a jejich funkci.

Muskarinové cholinergní receptory (M‑cholinergní receptory) jsou receptory spřažené s G‑proteinem a v současné době jich rozlišujeme pět různých podtypů (M₁–M₅) – stimulační (Gs) receptory M₁, M₃, M₅ a inhibiční (Gi) receptory M2 a M4. Jednotlivé podtypy muskarinových receptorů se vyskytují v různé míře ve všech orgánech inervovaných parasympatickou částí vegetativního nervového systému. U lidí byly v dýchacím systému identifikovány tři podtřídy muskarinových receptorů – M₁, M₂ a M₃ – s odlišnými fyziologickými funkcemi (obr. 1).

• Receptory M₁ – jsou umístěny v parasympatických gangliích na postsynaptické membráně s nikotinovými receptory, které jsou také ovlivňovány acetylcholinem, a společně zajišťují transmisi na postgangliový neuron.
• Receptory M₂ – jsou umístěny v myokardu (buňky sinoatriálního uzlu, předsíně, atriventrikulárního uzlu), v hladké svalovině a dále na presynaptické membráně postgangliových nervů parasympatiku, kde působí negativní zpětnou vazbou na uvolňování acetylcholinu z presynaptické membrány. Jejich blokáda způsobuje zvýšení produkce acetylcholinu v synaptické štěrbině a tím pěti‑ až osminásobné zvýšení bronchokonstrikce navozené n. vagus, což je nežádoucí. V myokardu se stimulace těchto receptorů projeví negativně inotropním, chronotropním a dromotropním působením.
• Receptory M₃ – nacházejí se na hladkých svalech (sfinktery) a ve žlázách (slinné, slzné, submukózní žlázky respiračního systému a žlázy gastrointestinálního traktu). Podílejí se na zvýšení sekrece hlenových žlázek. Blokádou cholinergních receptorů M₃ dochází ke snížení vagového tonu dýchacích cest s následnou bronchodilatací a snížením sekrece hlenu v submukózních žlázkách. Cholinergní receptory M₃ jsou přítomny ve velkých i malých dýchacích cestách, jejich hustota se však směrem do periferie snižuje [6].
• Receptory M₄ a M₅ – jsou lokalizovány v centrální nervové soustavě a jsou studovány v souvislosti s chorobami centrální nervové soustavy.

Je důležité si uvědomit, že periferní dýchací cesty nemají cholinergní inervaci. Cholinergní receptory M₃ jsou aktivovány acetylcholinem tvořeným z fosfolipidů membrán epiteliálních buněk pomocí enzymu cholin‑acetyltransferáza zejména při prozánětlivých podnětech. Jako příklad je uváděn tumor nekrotizující faktor [7]. Anticholinergika tak mohou mít i určitý protizánětlivý účinek, který byl in vitro a in vivo studován zejména u tiotropia. Selektivní blokáda cholinergních receptorů M₃ na zvířecích modelech simulujících eosinofilní zánět působí protizánětlivě mechanismem, který je odlišný od čistého zabránění bronchokonstrikci. V některých studiích je uváděna inhibice kumulace eosinofilů v plicích a v okolí inervace [8–10].

Tiotropium bromid

Tiotropium bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinových receptorů. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M₁–M₅. Tiotropium bromid je jako dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho)selektivní. V dýchacích cestách se kompetitivně a reverzibilně váže na receptory M₃ hladké svaloviny průdušek, antagonizuje cholinergní (bronchokonstrik­ční) účinky acetylcholinu, což vede k uvolnění hladkého svalstva průdušek. Účinek je závislý na dávce a trvá déle než 24 hodin. Disociace tiotropia zvláště z receptorů M₃ je velmi pomalá, vykazuje významně delší poločas disociace než u krátkodobě působícího ipratropia.

Disociace z receptorů M₂ je rychlejší než z receptorů M₃, z čehož byla ve funkčních studiích in vitro vyvozena receptorová selektivita k subtypu M₃ oproti subtypu M₂. Klinickým korelátem vysoké účinnosti, velmi pomalé receptorové disociace a topické inhalační selektivity je významná a dlouhodobá bronchodilatace u pacientů s bronchiální obstrukcí.

Řada stimulů (mechanické dráždění, cigaretový kouř, vzdušné polutanty, chemické mediátory) je schopna vyvolat reflexní cholinergní bronchokonstrikci. Pevné postavení mezi anticholinergiky v léčbě plicních obstrukcí u diagnóz astmatu či CHOPN má již čtyřicet let ipratropium bromid jako alternativní úlevové bronchodilatans inhalované samostatně či v kombinaci s fenoterolem nebo salbutamolem (přípravek není v ČR registrován).

Přípravky s anticholinergní aktivitou s obsahem LAMA (long‑acting muscarinic antagonist) či U‑LAMA patří do paušální léčby CHOPN. S vymezením syndromu ACOS, který stojí na pomezí obou diagnóz, nastoupila otázka možného užití dlouhodobých anticholinergik v léčbě tohoto přesahujícího syndromu a astmatu [1,2]. Zatím jedinou molekulou, která byla dostatečně zkoumána v léčbě syndromu ACOS a astmatu a prokázala kvalitně podložené studie k registraci léčivého přípravku v této indikaci, je tiotropium bromid.

Tiotropium bromid v klinickém hodnocení v léčbě astmatu a syndromu ACOS

Zásadní první studie, která se zabývala indikací léčby pacientů s CHOPN a souběžnou konkomitantní diagnózou astmatu (dle současné definice syndromu ACOS), byla publikována již v roce 2008. Jednalo se o 12týdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii se 472 pacienty. Nemocní byli léčeni inhalačními kortikosteroidy (IKS) v kombinaci s dlouhodobě působícími β₂‑agonisty (LABA, long‑acting beta₂‑agonist) a k léčbě bylo přidáváno placebo či 18 µg tiotropia jedenkrát denně v práškovém inhalačním systému HandiHaler^®. V aktivní větvi studie bylo prokázáno signifikantní snížení potřeby úlevové medikace a zlepšení funkce plic (hodnocena změna plochy pod křivkou usilovně vydechnutého objemu za první sekundu v průběhu šesti hodin (FEV_{1AUC 0–6 h}) [5,10,11].

Klinické studie publikované v roce 2010 a 2011 se zaměřily na astmatiky, kteří neměli chorobu pod kontrolou při monoterapii IKS [12,13]. TALC byla dvojitě zaslepená studie se třemi rameny, která porovnávala účinek tiotropia přidaného k léčbě IKS oproti zvýšení dávky IKS či oproti přidání salmeterolu k léčbě IKS. Primárním cílem studie bylo doložit superioritu přidání tiotropia k IKS ve srovnání s dvojnásobným zvýšením dávky IKS a dále non‑inferioritu vůči přidání salmeterolu k léčbě IKS. Předpokládaný cíl studie byl splněn – byly hodnoceny symptomové parametry, dny kontroly nad astmatem, ranní vrcholová výdechová rychlost (peak expiratory flow, PEF) [14].

V roce 2012 byly publikovány souhrnné výsledky dvou studií, které již měly výrazný vliv na registraci tiotropium bromidu v léčbě bronchiálního astmatu – studie nazvané PrimoTinA‑asthma 1 a PrimoTinA‑asthma 2. Primární sledované cílové ukazatele představovaly v těchto studiích hodnoty funkce plic a těžké exacerbace [15,16]. Jednalo se o studie 3. fáze trvající 52 týdnů, ve kterých byla řešena otázka účinnosti a bezpečnosti tiotropia podávaného v dávce 5 µg prostřednictvím inhalačního systému Respimat^®. Do studií bylo randomizováno celkem 912 astmatiků (z nich 453 v rameni s aktivní léčbou) pod nedostatečnou kontrolou při léčbě kombinací IKS (≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalentu) a LABA, u nichž došlo v posledních 12 měsících k nejméně jedné těžké exacerbaci léčené systémovými kortikosteroidy. Byly hodnoceny zejména hodnoty FEV₁ po třech hodinách od podání dávky, hodnota FEV₁ před podáním dávky ve 24. týdnu léčby (prebronchodilatační hodnota – tzv. trough FEV₁) a čas do první exacerbace astmatu (graf 1, 2).

Bylo dokladováno, že přidání tiotropium bromidu do léčby signifikantně zlepšilo funkci plic bez vzniku tachyfylaxe a snížilo riziko těžkých exacerbací o 21 %. Toto zjištění bylo podpořeno prokázaným 31% snížením rizika zhoršení astmatu a 24% snížením rizika průměrného počtu příhod zhoršení astmatu na pacienta a rok.

Molekula tiotropium bromidu prokázala dobrý bezpečnostní profil, neboť výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách obdobný (73,5 % ve skupině tiotropia, 80,3 % ve skupině placeba). Suchost v ústech udávaná jako nežádoucí účinek anticholinergika nebyla důvodem k přerušení studie (tento nežádoucí účinek se vyskytl pouze u 1,2 % pacientů ve studiích) [17].

Současné postavení tiotropium bromidu v léčbě astmatu

Vzhledem k příznivým výsledkům registračních studií došlo v roce 2014 k úpravě Souhrnu údajů o přípravku (Summary of product characteristics, SPC) a byla rozšířena indikace pro tiotropium bromid podávaný pomocí inhalačního systému Respimat^®. Přípravek je indikován k přídatné bronchodilatační léčbě dospělých pacientů s astmatem, kteří jsou léčeni kombinací IKS (≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalentní dávkou jiného IKS) spolu s LABA a kteří prodělali jednu nebo více těžkých exacerbací v předešlém roce. Přípravek je určen astmatikům starším 18 let [16,17].

V současné době Evropská léková agentura udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Spiriva Respimat^® v léčbě astmatu u podskupin pediatrické populace. Studie u dětí a adolescentů nyní probíhají.

Tiotropium bromid, bronchodilatans podávané jednou denně k udržovací léčbě, nelze použít jako zahajovací léčbu akutních záchvatů bronchospasmu nebo k úlevě od akutních příznaků. V případě akutního záchvatu je třeba použít rychle účinkující β₂‑agonisty. Tiotropium bromid nemá být u pacientů s astmatem indikován jako monoterapie či léčba první linie. Astmatičtí pacienti musejí být poučeni o nutnosti pokračovat beze změny v protizánětlivé léčbě IKS i po zahájení léčby tiotropiem, a to i v případě, že se jejich příznaky zmírní. Umístění tiotropia ve stupňovité léčbě astmatu na základě kontroly uvádí tab. 1.

Tiotropium bromid je při inhalačním podání topicky (broncho)selektivní a vykazuje přijatelné terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků. I přes příznivé výsledky registračních studií týkající se nežádoucích účinků je v SPC doporučena vzhledem k anticholinergním vlastnostem tiotropium bromidu opatrnost při podávání tohoto léčiva u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo s obstrukcí hrdla močového měchýře [17].

I navzdory výhodě selektivity k muskarinovým receptorům M₃ je nutno tiotropium bromid podávat s opatrností pacientům s nedávno prodělaným infarktem myokardu (uváděno méně než 6 měsíců), dále pacientům s jakoukoliv nestabilní srdeční arytmií nebo se srdeční arytmií vyžadující intervenci nebo změnu farmakoterapie v průběhu posledního roku; opatrnosti při podávání tiotropium bromidu je třeba při hospitalizaci pro srdeční selhání (NYHA třídy III nebo IV) během posledního roku. Tito pacienti byli v předchozích uvedených studiích vyloučeni z klinických sledování, neboť nelze u těchto diagnóz omezit vliv anticholinergního mechanismu účinku (viz muskarinové receptory M₂). Ve studii TIOSPIR, zaměřené na bezpečnost léčiva, však nebyl zjištěn vyšší výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků u nemocných léčených tiotropiem [18].

Závěr

Včas diagnostikované a včas léčené astma za předpokladu dobré compliance (farmakologické i nefarmakologické) má dobrou prognózu s výjimkou případů obtížně léčitelného astmatu, jímž trpí asi 5 % astmatické populace. Tiotropium bromid je pro dospělou astmatickou populaci s perzistujícím středně těžkým až těžkým bronchiálním astmatem další možností dlouhodobé bronchodilatační léčby. Pneumologové mají s touto molekulou již dlouholeté zkušenosti v léčbě CHOPN, stejně tak mají možnost léčit CHOPN pomocí dalších moderních anticholinergik s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem (umeclidinium bromid, glykopyrronium bromid).

Nyní získáváme v rámci odborností pneumologie/ftizeologie a alergologie/imunologie novou bronchodilatační možnost v léčbě astmatu. V inovovaném a posledním doporučení Global Initiative for Asthma z roku 2014 a v recentním českém doporučeném postupu pro diagnostiku a léčbu astmatu z roku 2015 (konsensus dvou odborných společností – ČPFS a ČSAKI) je tiotropium bromid uveden jako alternativní bronchodilatační léčba [19]. Tiotropium bromid má tuto indikaci zatím jako jediné z dlouhodobých anticholinergik a v současné době je otázkou, zda i další dlouhodobá anticholinergika najdou cestu k léčbě astmatiků.