Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy

Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 6, která blokuje účinky tohoto cytokinu. Při léčbě revmatoidní artritidy je tocilizumab podáván ve formě intravenózních infuzí v dávce 8 mg/kg v intervalu 4 týdny, obvykle v kombinaci s methotrexátem. V zemích EU je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů po selhání léčby nebo při intoleranci tradičních chorobu modifikujících léků nebo inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru a (TNF-a). V klinických studiích vedla léčba tocilizumabem ke snížení aktivity nemoci, ke zpomalení rtg progrese a ke zlepšení kvality života nemocných. Profil nežádoucích účinků je poměrně příznivý.

Úvod

Ovlivnění imunitního systému pomocí biologických léků přineslo v posledních deseti letech skutečný převrat v léčbě řady zánětlivých revmatických onemocnění. Zároveň se ukazuje, že ani tato účinná léčba nemá dostatečný klinický efekt u podstatné části nemocných a u některých pacientů je její podání z různých důvodů kontraindikováno [1]. Proto je i nadále nutné hledat nové cíle zásahu do imunitních procesů. Jednou z možností je blokáda účinků interleukinu 6 (IL-6). IL-6 je klíčový cytokin, který se podílí na regulaci imunitní odpovědi a zodpovídá za přechod z akutního do chronického zánětu [2]. Dysregulace IL-6 hraje zřejmě významnou roli v patogenezi řady autoimunitních onemocnění. U nemocných s revmatoidní artritidou je IL-6 přímo zodpovědný nejen za rozvoj chronického kloubního zánětu, ale i za celou řadu mimokloubních projevů tohoto onemocnění [3].

Mechanismus účinku

IL-6 je tvořen především mononukleáry, fibroblasty a endoteliálními buňkami. Receptory pro IL-6 (IL-6R) na svém povrchu exprimují hepatocyty, T lymfocyty a aktivované B lymfocyty; ovšem účinek IL-6 není zdaleka omezen pouze na tyto buňky. Samotné navázání IL-6 na transmembránový receptor IL-6R, na rozdíl od běžného mechanismu mezibuněčné signalizace využívaného například cytokinem TNF- a , nestačí k převedení signálu. Teprve spojení komplexu IL-6/IL-6R s další molekulou přítomnou na povrchu buňky, která je označována jako transducer signálu gp130, vede k fosforylaci tyrozinu za účasti cytoplazmatických JAK tyrozinkináz (Janus family tyrosine kinases) a pomocí STAT3 (signal transducer and activator of transcription) k translokaci produktu do jádra, kde následně dochází k aktivaci přepisu patřičných genů. Molekula gp130 je přítomna ubikvitérně na povrchu buněk a je využívána i dalšími cytokiny z rodiny IL-6. Kromě transmembránové formy (mIL-6R) se IL-6R vyskytuje i v solubilní formě. Vazba IL-6 na solubilní IL-6R (sIL-6R) vytváří stimulační komplex, který navázáním na gp130 aktivuje i buňky neexprimující na svém povrchu transmembránové IL-6R. Jde o tzv. trans-signalizaci [4]. Přenos signálu IL-6 viz obr. 1 . Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL-6, která se váže s vysokou afinitou na transmembránovou i solubilní formu IL-6R. Vazba zabraňuje vzniku komplexu IL-6/IL-6R, a tím blokuje přenos signálu IL-6 ( obr. 2 ).

Farmakodynamika a farmakokinetika

K dosažení maximální saturace sIL-6R in vivo dochází při koncentraci tocilizumabu v séru vyšší než 1 m g/ml [5]. Ovšem přenos signálu IL-6 je blokován po celou dobu, kdy je v séru přítomen volný tocilizumab [6]. Po intravenózním podání prochází tocilizumab bifázickou eliminací z cirkulace. Na koncentraci závislá nelineární clearance hraje hlavní roli ve snižování koncentrací tocilizumabu. Při vyšších koncentracích tocilizumabu dochází k saturaci nelineární clearance a eliminaci léčiva pak určuje hlavně lineární clearance. Biologický poločas (t _1/2 ) tocilizumabu je proto závislý na koncentraci. Po podání první dávky 8 mg/kg byl průměrný t _1/2 160,2 hodiny. Po aplikaci tří dávek tozilizumabu dochází k prodloužení průměrného t _1/2 na 242 hodin, což odpovídá t _1/2 lidského imunoglobulinu [7]. Při léčbě revmatoidní artritidy je tocilizumab podáván ve formě intravenózních infuzí v dávce 8 mg/kg v intervalu 4 týdny. Na hladinu tocilizumabu nemá vliv současné podávání methotrexátu, NSA nebo kortikoidů [8].

Klinická hodnocení

První ověření bezpečnosti a účinnosti léčby tocilizumabem poskytlo několik klinických hodnocení studií I. a II. fáze klinického zkoušení, která probíhala v Japonsku a v Evropě [6, 9–11]. První údaje o příznivém vlivu léčby tocilizumabem na rtg progresi revmatoidní artritidy poskytla japonská studie SAMURAI [12]. Pro schválení podávání tocilizumabu pacientům s RA byly nejdůležitější výsledky pěti souběžně provedených klinických hodnocení s obdobným designem, které prokázaly účinnost přípravku u různých skupin nemocných.

Do studie OPTION (T O cilizumab P ivotal T rial in Methotrexate I nadequate resp ON ders) bylo zařazeno celkem 623 nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu methotrexátem (MTX) [13]. Nemocní ke své zavedené léčbě MTX ve stabilní dávce 10–25 mg týdně dostávali navíc tocilizumab v dávce 8 mg/kg (n = 205), v dávce 4 mg/kg (n = 214) nebo placebo (n = 204). Odpovědi ACR20 (podíl pacientů, kteří dosáhli nejméně 20% zlepšení příznaků podle kritérií American College of Rheumatology) ve 24. týdnu léčby dosáhlo 120 nemocných (59 %) léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg, 102 (48 %) nemocných léčených tocilizumabem v dávce 4 mg/kg a 54 (26 %) nemocných z kontrolní skupiny (odds ratio 4,0; 95% confidence interval 2,6–6,1; p < 0,0001 pro tocilizumab 8 mg vs. placebo). Odpovědi ACR70 a remise podle kritérií DAS28 (Disease Activity Score – vypovídá o aktivitě onemocnění u vybraných 28 kloubů) dosáhlo ve skupině pacientů léčených 8 mg/kg 45 (22 %) a 47 (27 %) nemocných, ve skupině pacientů léčených 4 mg/kg 26 (12 %) a 21 (13 %) nemocných a ve skupině kontrolní dosáhli tohoto skóre 4 (2 %) pacienti a 1 (0,8 %) pacient (p < 0,0001).

Ve studii T OWARD (Tocilizumab in c O mbination W ith traditional DM ARD therapy) bylo celkem 1220 nemocných s RA po selhání léčby různými chorobu modifikujícími léky (DMARD) randomizováno v poměru 2 : 1 k léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg nebo placebem po dobu 24 týdnů [14]. Ve 24. týdnu dosáhlo odpovědi ACR20 61 % nemocných léčených tocilizumabem a 25 % nemocných v kontrolní skupině. ACR50 a ACR70 dosáhlo 38 % a 21 % nemocných léčených tocilizumabem ve srovnání s 9 % a 3 % pacientů v kontrolní skupině (p < 0,0001).

Cílem klinického hodnocení RADIATE ( R heum A toi D Arthritis Study i n A nti- T NF Failur E s) bylo prokázat účinnost tocilizumabu po selhání léčby anti TNF- a [15]. Celkem 499 nemocných s aktivní chronickou RA trvající průměrně 11–13 let, u nichž selhala léčba jedním nebo více inhibitory TNF- α , bylo randomizováno k léčbě tocilizumabem v dávce 4 mg/kg, 8 mg/kg nebo i.v. placebem v kombinaci s MTX (průměrná dávka 16 mg týdně). Odpovědi ACR20 dosáhlo ve 24. týdnu 50 % nemocných léčených dávkou 8 mg/kg, 30,4 % nemocných léčených dávkou 4 mg/kg a 10,1 % nemocných v kontrolní skupině. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi odpovědí a celkovým počtem nebo posledním podávaným blokátorem TNF- α .

Zlatým standardem v léčbě RA zůstává i v současné době methotrexát. V klinickém hodnocení AMBITION (The A ctemra versus M ethotrexate double- B lind I nvestigative T rial I n m ON otherapy) byla u 572 nemocných srovnávána účinnost monoterapie tocilizumabem v dávce 8 mg/kg s monoterapií MTX v dávce 20 mg týdně [16]. Ve 24. týdnu dosáhlo odpovědi ACR20, ACR50 a ACR70 70 %, 44 % a 28 % nemocných léčených tocilizumabem ve srovnání s 53 %, 34 % a 15 % nemocných dostávajících MTX. Remise RA podle kritérií DAS28 dosáhlo 34 % nemocných ze skupiny léčené tocilizumabem a 12 % nemocných v kontrolní skupině. Toto klinické hodnocení je první, které prokázalo při léčbě RA vyšší účinost biologického léku v porovnání s MTX. Zatím pouze ve formě abstraktu jsou k dispozici výsledky studie LITHE (Toci LI zumab safety and THE prevention of structural joint damage trial), která byla zaměřena na ovlivnění rentgenové progrese u nemocných s RA [17]. Při hodnocení rentgenové progrese onemocnění pomocí Genantovy modifikace Sharpova skóre v týdnu 52 byla progrese nemocných léčených tocilizumabem statisticky významně menší než u nemocných v kontrolní skupině (0,3, 0,3 a 1,1; p < 0,0001). Po roce sledování bylo bez rentgenové progrese 85 % nemocných léčených dávkou 8 mg/kg, 81 % léčených dávkou 4 mg/kg a 67 % nemocných v kontrolní skupině. Definitivní výsledky studie LITHE budou k dispozici po ukončení dvouletého sledování nemocných. Výsledky klinických hodnocení III. fáze znázorňují graf 1 , 2 a graf 3 .

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Závažné infuzní reakce jsou při podávání tocilizumabu vzácné. Stejně jako blokátory TNF- a zvyšuje i léčba tocilizumabem incidenci infekcí. Díky svému mechanismu účinku ale nezvyšuje riziko TBC. Dostupná data nesvědčí pro vzrůst incidence maligních onemocnění. Tocilizumab může vyvolávat elevaci transamináz, která je obvykle přechodná. V průběhu klinických hodnocení nebyly zaznamenány případy závažného postižení jater. Již v průběhu prvních klinických hodnocení s tocilizumabem byla u některých nemocných zjištěna elevace celkového cholesterolu, která obvykle není spojena se změnami aterogenního indexu. Vliv těchto změn na riziko kardiovaskulárních onemocnění zatím není jasný [18]. Tocilizumab příznivě ovlivňuje anémii spojenou s chronickým zánětem. U části nemocných může léčba vyvolávat neutropenii, která je většinou mírná a odezní i při pokračování léčby [19]. U nemocných léčených tocilizumabem nebyl prokázán vztah mezi neutropenií a rizikem infekcí. Při léčbě tocilizumabem je třeba věnovat zvýšenou pozornost riziku perforací gastrointestinálního traktu, zvláště u nemocných s divertikulózou. Nejčastější nežádoucí účinky v průběhu léčby tocilizumabem shrnuje tab. 1 .

Shrnutí

Tocilizumab je nový lék pro léčbu revmatoidní artritidy s unikátním mechanismem účinku. Podle doporučení evropské agentury EMEA je tocilizumab indikován v kombinaci s methotrexátem (případně v monoterapii) k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD nebo inhibitory TNF- α neodpovídali dostatečně nebo tuto léčbu netolerovali [8]. Tocilizumab se podává ve formě intravenózních infuzí v dávce 8 mg/kg i.v. každé 4 týdny.