Tramadol – nová léková forma s 24hodinovým účinkem

Tramadol hydrochlorid je v Evropě nejrozšířenějším neopioidním analgetikem. Na český trh se nyní dostává v nové lékové formě – jako tablety s celodenním účinkem a rychlým nástupem analgetického efektu. Těchto vlastností je dosaženo unikátní kombinací rychle rozpustného obalu tablety uvolňující v prvních dvou hodinách 25 % celkové dávky tramadolu a gelového jádra obsahujícího tramadol a Contramid®. Jádro uvolňuje zbylé množství tramadolu v průběhu dalších 22 až 24 hodin. Nová 24hodinová forma tramadolu vykazuje při dlouhodobém užívání oproti 12hodinové formě stejný nebo nižší výskyt nežádoucích účinků. Počáteční dávka přípravku je 100 mg, obvyklá je dávka 200 mg. Při nedostatečném analgetickém efektu se dávka zvyšuje po 2 až 3 dnech o 100 mg až do dosažení maximální dávky 400 mg.

Bolest je definována jako nepříjemný pocit vznikající v důsledku přímého nebo potenciálního poškození tkáně nebo pocit v termínech takového poškození popisovaný. Bolest je vždy subjektivní. Světové statistiky udávají, že s bolestí trvající déle než tři měsíce má zkušenosti více než 20 % dospělé populace [1]. V řadě zemí je bolest na prvním místě mezi příčinami pracovní neschopnosti. Například v Kanadě se bolest podílí na pracovní neschopnosti plnými 8 % všech případů.

Základní strategie léčby bolesti vychází ze třístupňového žebříčku WHO, poprvé publikovaného v roce 1986 a původně určeného pro léčbu onkologické bolesti. Pro svoji jednoduchost a názornost byl žebříček záhy plně přejat i pro léčbu bolesti neonkologické a bolesti akutní. První stupeň žebříčku je určen pro bolest mírné intenzity a je tvořen neopioidními analgetiky. Druhý stupeň žebříčku zahrnuje bolest střední intenzity a doporučuje kombinaci neopioidního analgetika a slabého opioidu. Třetí stupeň představuje silný opioid v kombinaci s neopioidním analgetikem a je určen pro léčbu silné bolesti. Analgetická terapie všech tří stupňů může být doprovázena adjuvantní (přídavnou) medikací určenou k léčbě vedlejších účinků analgetik nebo k léčbě specifických bolestivých stavů.

Tramadol (obr. 1) je syntetické centrálně působící analgetikum patřící mezi slabé opioidy, které je řazeno do druhého stupně žebříčku WHO. Tramadol a jeho M₁ metabolit působí jako selektivní agonisté na m-opioidních receptorech.

Vedle tohoto „typického" opioidního principu účinku tramadol blokuje i zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu v neuronech CNS. Tím dochází k výrazné potenciaci celkového analgetického efektu [2–4]. Tramadol byl poprvé uveden na trh v rychle se uvolňující formě v Německu v roce 1977, do USA se dostává až v roce 1995. První tramadol s řízeným uvolňováním s možností dávkování dvakrát denně se objevuje v roce 1990 [5]. Nyní, téměř po 30 letech od prvního uvedení tramadolu na trh, bude k dispozici na českém trhu i tramadol s dávkováním jedenkrát denně. Účinnou látkou přípravku s 24hodinovým účinkem je tramadol hydrochlorid, který je racemickou směsí dvou enantiomerů vykazujících různou afinitu k různým receptorům CNS. Enantiomer označený jako (+)enantiomer je selektivním antagonistou na m-opioidních receptorech a zároveň inhibuje zpětné vychytávání serotoninu, (-)enantiomer inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu na synapsích CNS. Aktivním metabolitem tramadolu je metabolit M₁. Jeho analgetický efekt u lidí zatím není znám, vykazuje však 6krát vyšší účinnost na zvířecích modelech, a dokonce 200krát větší afinitu k m-opioidním receptorům než tramadol. Pravděpodobně vzhledem k několikerému principu účinku tramadolu je jeho antinociceptivní účinek antagonizován naloxonem pouze částečně [6].

Tableta vykazuje bifázický efekt uvolňování tramadolu. Tableta se skládá z vnějšího pláště, který v průběhu dvou hodin uvolní 25 % celkové dávky tramadolu, a z jádra, které uvolní zbylý tramadol v průběhu dalších 22–24 hodin. Schopnost látky Contramid® dosáhnout skutečného 24hodinového řízeného uvolňování vzniká zásluhou jeho způsobilosti tvořit gelovou hmotu, která propouští pouze definované množství vody, a tím řídí postupné rozpouštění a vyplavování tramadolu. Cílem této složité konstrukce bylo vytvoření léku, který dosáhne rychlého a dlouhodobého analgetického efektu. Stabilní plazmatické hladiny dosahuje tramadol v průběhu dvou dnů. Při vynechání jedné dávky léku se stabilní plazmatická hladina obnoví již po užití jedné dávky. Četné studie prokázaly, že na farmakokinetiku léku nemá výraznější vliv ani současný příjem potravy [6]. Eliminační poločas je 6,1 hodin.

Krátkodobá bezpečnost přípravku s 24hodinovým účinkem (12 týdnů) byla porovnávána s tramadolem s 12hodinovou účinností. V obou sledovaných skupinách se vyskytovaly stejné nežádoucí účinky charakteristické pro tramadol – závratě, nauzea, zvracení, zácpa, bolesti hlavy, ospalost a pocit slabosti [7]. Ve skupině pacientů užívajících tramadol dvakrát denně se častěji vyskytovaly závratě, zvracení a bolesti hlavy. Naopak pacienti, kterým byl podáván tramadol s 24hodinovým účinkem, udávali častější výskyt zácpy a ospalosti. U většiny pacientů obou skupin odezněly zvracení, bolest hlavy a slabost do jednoho týdne, závratě, nauzea a slabost do 30 dnů (tab. 1) [5].

Dlouhodobé sledování pacientů obou skupin (12 měsíců) ukázalo pokles výskytu závratí a nauzey v obou skupinách léčených retardovanými formami tramadolu. Dále došlo k poklesu výskytu zácpy z 34 % na 26 % a k poklesu ospalosti z 30 % na 21 % při podávání tramadolu s 24hodinovým účinkem [5].

Doporučená počáteční dávka přípravku s 24hodinovým účinkem je 100 mg jednou denně, obvyklá dávka je 200 mg jednou denně, nejlépe večer. V případě nedostatečného analgetického efektu je doporučeno průběžné zvyšování dávky o 100 mg denně každý 2. až 3. den až do maximální dávky 400 mg. U pacientů užívajících rychle se uvolňující tramadol nebo tramadol s 12hodinovým efektem odpovídá dávka přípravku s 24hodinovým účinkem doposud užívané celkové denní dávce.

Tramadol je v České republice stejně jako ve většině evropských zemí nejpoužívanějším slabým opioidem. Tato oblíbenost tkví především v jednoduchém dávkování, nízkém výskytu nežádoucích účinků a velmi dobrém analgetickém efektu. Tramadol je doporučován i jako „záchranná" medikace pro léčbu průlomové bolesti i u pacientů užívajících vysoké dávky silných opioidů [8]. K oblíbenosti tramadolu přispívá i jeho dostupnost v řadě aplikačních forem včetně čípkové a intravenózní. Uvedením tramadolu s 24hodinovým efektem a rychlým nástupem analgetického účinku na trh (firemní název Noax uno) dochází k rozšíření této skupiny o aplikační formu, která je pro pacienta velmi pohodlná a vyznačuje se relativně nízkým výskytem nežádoucích účinků. Kombinace tramadolu s neopioidním analgetikem vykazuje vynikající analgetický účinek, využitím kombinace různých aplikačních forem pak umožňuje individuální nastavení celé analgetické terapie.

Obr. 1  Struktura tramadol hydrochloridu