Treprostinil, stabilní analog prostacyklinu v terapii plicní arteriální hypertenze

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je závažné primární onemocnění plicních arteriol. Poslední desetiletí je charakterizováno velkými pokroky na poli specifické léčby PAH, která byla donedávna považována za neléčitelnou. Při specifické farmakoteraterapii se uplatňují prostanoidy, antagonisté endotelinových receptorů a inhibitory fosfodiesterázy 5. Treprostinil je stabilní analog prostacyklinu, který je možno podávat v podobě dlouhodobé subkutánní nebo intravenózní infuze, v poslední době se zkouší rovněž inhalace. S treprostinilem byla provedena nejrozsáhlejší randomizovaná klinická studie u PAH. Zahrnula 470 nemocných. Prokázala, že účinek treprostinilu na funkční zdatnost a hemodynamiku je příznivý a na dávce závislý. Při dlouhodobé léčbě PAH treprostinilem dochází ke zlepšení životní prognózy nemocných. Hlavním limitem podkožního podání je lokální bolestivá reakce, při intravenózní aplikaci jsou hlavním rizikem lokální a systémové infekční komplikace v důsledku permanentního centrálního žilního katétru. Přes všechny nesnáze parenterální aplikace tvoří prostanoidy jeden ze základních pilířů moderní farmakoterapie PAH.

Úvod

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je primární onemocnění plicních cév charakterizované rychle progredující prekapilární plicní hypertenzí. PAH zahrnuje řadu klinických jednotek s podobnou patofyziologií a léčbou (tab. 1) [1]. Prevalence PAH je nejméně 15 případů na 1 milion obyvatel, pravděpodobně je však vyšší. Průměrný věk nemocných je 35–40 let. Ženy jsou postiženy asi 1,7x častěji než muži. Průměrná délka přežití bez léčby od stanovení diagnózy je 2,8 roku [2].

Symptomy PAH jsou nespecifické (dušnost, únavnost, bolesti na hrudi). Ve stadiu, kdy je onemocnění dobře léčebně ovlivnitelné, často scházejí. Diagnóza je pak často pozdní a prognóza i přes veškeré léčebné úsilí velmi nepříznivá. Proto dnes považujeme za nezbytné nemocné s vysokým rizikem vzniku PAH aktivně vyhledávat již v oligosymptomatickém stadiu [3].

PAH byla ještě před 20 lety prakticky neléčitelným onemocněním. Úsilí se soustředilo především na podání vazodilatancií. Jedinou skutečnou nadějí pro nemocné byla transplantace plic nebo srdce a plic se značně nepříznivými výsledky. V posledních 10 letech se situace dramaticky změnila díky dostupnosti řady farmak, která zasahují do jednotlivých patofyziologických mechanismů v rozvoji onemocnění a příznivě ovlivňují symptomy, kvalitu života a přežívání nemocných [4].

Současnou léčbu PAH lze rozdělit na konvenční a specifickou. Konvenční léčba zahrnuje vedle léčby srdečního selhání a chronické antikoagulace zejména podání vazodilatačních blokátorů kalciových kanálů. Příznivý účinek lze očekávat jen asi u 10 % pacientů, kteří mají zachovalou vazoreaktivitu. Plicní hypertenze je však u většiny nemocných s PAH fixovaná. U těchto nemocných a dále v případě selhání léčby blokátory kalciových kanálů je indikována léčba specifická, která zahrnuje podání prostanoidů, antagonistů endotelinových receptorů a inhibitorů fosfodiesterázy.

Prostacyklin je hlavní produkt metabolismu kyseliny arachidonové v cévách. V plicní i systémové cirkulaci má výrazné vazodilatační účinky, dále působí inhibici adheze a agregace trombocytů cestou cyklického adenosinmonofosfátu. Je pravděpodobné, že působí rovněž antiproliferačně a pozitivně inotropně. Pro PAH je typická nedostatečná produkce prostacyklinu v plicních cévách [5].

V klinické praxi byl prostacyklin u PAH poprvé použit v roce 1980 k navození akutní vazodilatační reakce. Od roku 1984 je používán v léčbě PAH analog prostacyklinu epoprostenol v podobě dlouhodobé intravenózní infuze. Epoprostenol má krátký biologický poločas v řádu několika minut, proto musí být podáván kontinuálně. I při krátkodobém přerušení léčby hrozí nárůst tlaku v plicnici v důsledku rebound fenoménu a úmrtí nemocného. Roztok epoprostenolu je nutno před aplikací připravit a kvůli termolabilitě během infuze chladit sáčky s ledem. Přes četná rizika, která plynou z nutnosti permanentního podání do centrálního žilního katétru, byl epoprostenol po řadu let jediným pilířem farmakoterapie pokročilých stadií PAH [6]. Vývoj však pochopitelně směřoval k analogům prostacyklinu s delším biologickým poločasem [7].

Perorální beraprost má prokázanou účinnost pouze u méně pokročilého onemocnění a není součástí standardních terapeutických postupů. Inhalační iloprost má prokázanou účinnost při akutním podání. Navozuje výraznější vazodilataci než inhalace NO. Několikatýdenní léčba iloprostem vede ke zlepšení funkční zdatnosti a hemodynamických parametrů. Účinek dlouhodobé monoterapie je však sporný, slibné je jistě uplatnění v kombinační léčbě. Treprostinil byl s úspěchem podáván v podobě dlouhodobé podkožní infuze, je však možné rovněž podání nitrožilní a zkouší se aplikace inhalační.

Farmakologické vlastnosti

Treprostinil je tricyklický benzidinový analog prostacyklinu s typickými vazodilatačními, protidestičkovými a antiproliferačními vlastnostmi. Bezpečnostní profil přípravku je příznivý, není prokázáno negativní ovlivnění reprodukčních funkcí a mutagenní působení. Při podkožním podání se absorbuje rychle a zcela. Z 91 % se váže na plazmatické proteiny. Metabolizuje se v játrech, neinhibuje ani neindukuje cytochrom P-450. Biologický poločas je 2–4 hodiny. U nemocných s jaterní insuficiencí dochází ke snížení clearance treprostinilu. Treprostinil je stabilní za pokojové teploty, lze jej ředit fyziologickým roztokem.

Relativně dlouhý biologický poločas dovoluje podání treprostinilu formou kontinuální subkutánní infuze, která je ve srovnání s intravenózní infuzí u epoprostenolu méně náročná na vybavení pumpou, a zejména je prostá komplikací spojených s implantovaným centrálním žilním katétrem. Limitem podkožního podání je v řadě případů lokální bolestivá reakce, která je na dávce nezávislá a individuálně vnímaná. Treprostinil lze pak alternativně podávat v podobě dlouhodobé nitrožilní infuze do centrálního žilního katétru. Podkožní a nitrožilní podání treprostinilu je bioekvivalentní [8].Treprostinil představuje rovněž relativně ideální lék pro inhalační aplikaci, která je u PAH vždy výhodná vzhledem k možnosti prakticky selektivního ovlivnění plicní cirkulace. Biologický poločas treprostinilu je podstatně delší než u iloprostu, proto k navození dostatečného účinku postačují 4 inhalace denně [9]. Léčba PAH inhalací treprostinilu je aktuálně předmětem klinických studií.

Klinické zkušenosti

První zkušenosti s klinickým užitím treprostinilu u PAH pocházejí z několika pilotních klinických studií. Při srovnání účinku intravenózně podaného treprostinilu a epoprostenolu na pokles plicní cévní rezistence při krátkodobém podání nebyl mezi oběma farmaky významný rozdíl. Pokud byl treprostinil přidán ke konvenční léčbě, došlo k prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí a k poklesu plicní cévní rezistence ve srovnání s pacienty léčenými pouze konvenčně.

S treprostinilem byla uskutečněna největší randomizovaná placebem kontrolovaná klinická studie u PAH [10]. Zúčastnilo se jí celkem 470 nemocných ve věku 8 až 75 let s idiopatickou PAH, PAH při systémových onemocněních pojiva a s PAH při vrozených zkratových srdečních vadách ve funkčním stadiu NYHA II–IV. Léčba byla zahájena dávkou treprostinilu 1,25 ng/kg/min subkutánní infuzí. Dávka byla během 12 týdnů postupně zvyšována. Při srovnání léčené skupiny se skupinou užívající placebo byl rozdíl ve vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí na konci dvanáctého týdne na dávce závislý, průměrně 16 m (tab. 2).

Největší efekt byl pozorován u nemocných ve stadiu NYHA IV (prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí na konci studie o 54 m). Hemodynamika se zlepšila. Skutečná maximální dávka treprostinilu na konci 12. týdne studie (9,3 6 22,5 ng/kg/min) byla hluboko pod dávkou cílovou (22,5 ng/kg/min). Důvod pomalé eskalace dávky je spatřován v lokální bolestivé reakci v místě podkožní aplikace infuze. Ta provázela léčbu v 85 % případů, 8 % nemocných muselo léčbu pro nesnesitelnou bolest přerušit.

Při dlouhodobém sledování více než 800 nemocných léčených treprostinilem byl účinek léčby opět závislý na dávce léku. Průměrná dávka v prvním roce léčby činila 25 ng/kg/min, ve druhém roce léčby 37 ng/ kg/min a ve třetím roce 44 ng/kg/min. Mortalita byla při tříletém sledování podobná jako při léčbě intravenózní infuzí epoprostenolu. Tříleté přežití bylo 70% proti očekávaným 46 % [11].

Na subkutánní treprostinil lze převést stabilizované nemocné léčené intravenózním epoprostenolem. Při postupné redukci dávky epoprostenolu a při titraci treprostinilu za neinvazivního hemodynamického monitorování lze dosáhnout udržení stabilizovaného stavu [12].

Treprostinil lze alternativně podávat rovněž formou kontinuální intravenózní infuze. Ve srovnání s epoprostenolem odpadá nutnost chlazení infuzní soustavy a zejména riziko plynoucí z náhlého přerušení infuze. Při kontinuálním intravenózním podání treprostinilu je dokumentováno zlepšení funkční zdatnosti i hemodynamických parametrů. Nežádoucí účinky jsou obdobné jako při parenterálním podání prostacyklinu (jedná se zejména o bolesti čelistí a končetin) [8].

Treprostinil se vzhledem ke své stabilitě jeví rovněž jako velmi vhodný pro inhalační podání. Na rozdíl od iloprostu postačují k navození účinku 4 inhalační aplikace denně. Tento způsob léčby PAH je studován v randomizované klinické studii TRIUMPH (TReprostinil Sodium Inhalation Use for the Management of Pulmonary Arterial Hypertension).

Treprostinil byl také úspěšně podáván v kombinaci se sildenafilem a bosentanem [13].

Treprostinil je v USA registrován pro léčbu PAH ve stadiu NYHA II–IV, v Evropě pro léčbu idiopatické a familiární PAH ve stadiu NYHA III. Při podkožní aplikaci se jako iniciální dávka doporučuje 1,25 ng/kg/min, u nemocných s mírnou hepatopatií 0,625 ng/kg/min. Počáteční terapeutická dávka má být nejméně 10 ng/kg/min. Má být dosažena postupným zvyšováním dávky každých 7 dní. Dále se titrace provádí podle dosaženého optimálního klinického efektu a minimálních nežádoucích účinků. Při intravenózním podání se účinná dávka titruje podobně jako u epoprostenolu. Předpokladem úspěchu léčby je zkušenost pracoviště s parenterální léčbou PAH.

Sami máme v Centru pro plicní hypertenzi ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze zkušenosti s léčbou PAH treprostinilem u 13 nemocných ve stadiu NYHA III a IV (tab. 3).

Ve 12 případech se jednalo o idiopatickou PAH, v 1 případě o PAH při sklerodermii. Titraci dávky vedeme obvyklým způsobem. Při sledování po dobu 1 roku u 8 nemocných byla průměrná dávka treprostinilu 15 6 3 ng/kg/min. U těchto pacientů se po roce léčby vzdálenost dosažená při testu šestiminutovou chůzí prodloužila průměrně o 139 m. Lokální bolestivá reakce byla ve většině případů snesitelná, u 1 nemocného jsme byli nuceni přistoupit k převedení na intravenózní treprostinil, v 1 případě na perorální bosentan. U pacientky s PAH při sklerodermii jsme podávali léčbu od počátku ve formě kontinuální intravenózní infuze. Dva pacienti ve sledovaném souboru zemřeli pro neovlivnitelnou progresi základního onemocnění.

Závěr

V posledních letech se osud nemocných s PAH zásadně změnil díky dostupné účinné farmakoterapii. Přesto zůstává PAH nadále onemocněním nevyléčitelným, ačkoli současná farmakoterapie dokáže zmírnit symptomy onemocnění, ovlivnit hemodynamické parametry a mnohdy také zlepšit kvalitu života a prognózu nemocných. Velkou nadějí je možnost perorální terapie. Ta je však ve svém účinku limitovaná dávkou a při progresi onemocnění se může stát neúčinnou. Také proto je léčba PAH prostanoidy nezastupitelná přes všechny komplikace plynoucí z nutnosti parenterálního podání, neboť umožňuje titrovat dávku podle aktuálního klinického stavu. Vývoj v péči o nemocné s PAH jednoznačně směřuje ke snaze stanovit diagnózu v časnějším stadiu onemocnění, k hledání vhodných kombinací farmak a k testování nových a účinnějších léčiv se snazší formou aplikace. Treprostinil lze podávat jako jediný derivát prostacyklinu u PAH ve formě subkutánní, intravenózní a pravděpodobně i inhalační. Je bezpečný a účinný v monoterapii i v kombinační léčbě. Patří tedy jistě do spektra základních léků určených pro specifickou terapii symptomatické PAH.