Vareniklin – nová možnost léčby závislosti na tabáku

Celosvětově stále se zvyšující počet kuřáků a obětí kouření a obtížnost zbavit se této závislosti vyvolávají potřebu hledat nové možnosti dostupné a účinné léčby. Většina dospělých kuřáků by se ráda cigaret zbavila. K dosavadním možnostem farmakoterapie, které zdvojnásobují pravděpodobnost abstinence (nikotin, bupropion), přibylo letos nové léčivo – vareniklin, který úspěšnost léčby závislosti na tabáku ztrojnásobuje. Vareniklin je parciální agonista a4b2-acetylcholin-nikotinových receptorů, které jsou typické pro silně závislé kuřáky. Od roku 2006 je používán v USA, od roku 2007 i v EU. Dle dosavadních zkušeností se vareniklin zdá být účinným léčivem závislosti na tabáku bez výrazných vedlejších účinků.

Úvod

Závislost na tabáku je v ČR ročně příčinou 18 000 úmrtí, a to především na onemocnění nádorová (8000 úmrtí v důsledku kouření, z toho 5000 úmrtí na rakovinu plic, podíl kouření na nádorových onemocněních představuje 25 %), kardiovaskulární (7000 úmrtí v důsledku kouření, podíl kouření na kardiovaskulárních onemocněních představuje 15 %) a chronická plicní onemocnění (2000 úmrtí, podíl kouření představuje 85 %), ale i desítky dalších nemocí – podrobně viz [1].

Také pasivní kouření poškozuje zdraví, a zejména pro cévy může znamenat téměř stejné riziko poškození (80–90 %) jako kouření aktivní [2]. V zemích, kde jsou všechny veřejné prostory nekuřácké, významně poklesl např. výskyt akutních infarktů myokardu u obyvatel do 60 let věku [3]. V ČR může být pasivní kouření příčinou až 3000 úmrtí ročně, z tohoto počtu umírá asi 1000 nekuřáků a kolem 2000 kuřáků [4].

Tabák je možné užívat v bezdýmé formě (šňupací nebo orální, orální může být porcovaný nebo žvýkací) nebo lze kouřit doutníky, dýmky a u nás nejčastěji cigarety. V České republice kouří přibližně 30 % populace nad 15 let (cca 34 % mužů a 26 % žen). Mezi 15.–18. rokem věku kouří téměř polovina mladých a v tomto věku převažují mezi kuřáky dívky nad chlapci [5]. Zejména mezi mladými je rozšířeno kouření vodní dýmky, jejíž toxicita bývá podceňována – přitom může být vyšší než u cigaret [6].

Užívání tabáku se stane pravděpodobně nejvýznamnější pandemií tohoto století – jenom letos zabije 5 milionů osob, počet obětí však každým rokem narůstá a v tomto století jich bude více než miliarda. Většina dospělých kuřáků by raději nekouřila (v ČR 70–80 %), kdyby mohli znovu volit [8]. Bohužel se však závislost na nikotinu podobá jiným závislostem, např. heroinové, a proto si u nás denně zhruba 1,75 milionu lidí kupuje zboží, namísto kterého by raději volili jiné, kdyby se ovšem mohli rozhodovat skutečně svobodně.

Závislost na tabáku je samostatnou nemocí podle 10. verze Mezinárodní klasifikace nemocí WHO (MKN 10) – diagnóza F 17 [9]. Podle WHO [10] jsou platné následující definice: Pravidelný kuřák (kouří v současnosti denně), příležitostný kuřák (v současnosti kouří, ale ne denně), bývalý kuřák (vykouřil během života více než 100 cigaret a v současnosti nekouří), nekuřák (nikdy nevykouřil víc než 100 cigaret).

Závislost na tabáku zahrnuje jednak psychosociální a behaviorální část, jednak biologickou závislost na nikotinu. Vzhledem k poločasu nikotinu cca 2 hodiny lze zhruba říci, že kuřák závislý na nikotinu cítí potřebu zapálit si nejpozději do jedné hodiny po probuzení a při abstinenci pociťuje abstinenční příznaky: lačnění/touha kouřit, špatná nálada/deprese, poruchy spánku, úzkost, nesoustředěnost, neschopnost koncentrace, zvýšená chuť k jídlu.

Psychosociální, behaviorální závislost znamená naučené chování, prožívání a spojení typických situací s cigaretou. Léčba či intervence zaměřená na psychobehaviorální závislost spočívá ve snaze přimět kuřáka, aby si předem (přede dnem D) připravil náhradní řešení. Kritická doba a nejčastější doba relapsů bývá během prvních tří měsíců odvykání. Proto by se měl kuřák přibližně tři měsíce vyvarovat těch situací, jichž se lze vyvarovat, např. nepít kávu, nechodit s kamarády do zakouřené restaurace. Na ty situace, kterým se vyhnout nemůže, by se měl připravit: např. nosit s sebou kartáček na zuby a pastu a po jídle si vyčistit zuby, vypít sklenici vody, naučit se relaxovat jinak než s cigaretou.

Důležité je také to, jak kuřák na kouření vzpomíná: jestliže převažuje sebelítost a nostalgie („co mám teď ze života", „kdybych si tak mohl zapálit"), bude se pravděpodobně trápit dlouho a intenzivně a ke kouření se s vyšší pravděpodobností vrátí. Pokud ale dokáže mít radost z toho, že už nekouří („konečně jsem se toho zbavil", „už nemusím to svinstvo vdechovat"), nebude se trápit dlouho ani příliš intenzivně a spíše bude úspěšný. Právě v tomto smyslu bychom měli intervenovat.

Podstatné je vysvětlení, že aktivní změna životního stylu či prožívání dne je to, co každý musí vložit do léčby sám. Žádná dnešní ani budoucí farmakoterapie nemůže nikoho zbavit naučeného chování. Kuřák by neměl čekat zázrak – jeho aktivní snaha je k úspěchu nutná. Farmakoterapie pak především zabrání abstinenčním příznakům.

Nynější praxe a následující text vychází z mezinárodních i českých doporučení léčby závislosti na tabáku [11–14].

V současnosti jsou u nás dostupné tři druhy farmakoterapie: podávání nikotinu, bupropionu a vareniklinu.

Zatímco náhradní terapie nikotinem (NTN) i léčba bupropionem jsou v naší odborné literatuře opakovaně popsány, vareniklin je nové léčivo (v USA na trhu od července 2006, v EU registrován od září 2006, v ČR na trhu od roku 2007) [15–19]. Proto se mu tento text bude věnovat podrobněji.

Mechanismus účinku

Jedná se o první léčivo vyvinuté cíleně pro léčbu závislosti na tabáku, které neobsahuje nikotin. Vareniklin je parciální agonista acetylcholin-nikotinových receptorů, zejména subtypu a4b2. Tento typ receptoru je typický pro silně závislé kuřáky.

Nikotin, jehož malá molekula snadno proniká hematoencefalickou bariérou, se po inhalaci ocitá řádově za několik desítek vteřin v mozku. Zejména ve ventrální tegmentální oblasti se navazuje na specifické receptory. U kuřáka závislého na nikotinu (většina kuřáků) dojde k jejich zmnožení a kuřák pak bez nikotinu prožívá abstinenční příznaky. Pokud se nikotin na receptory naváže, dojde k jejich otevření pro ionty a k následnému silnému vyplavení dopaminu v nucleus accumbens, což způsobí pocit odměny, slasti.

Vareniklin působí jednak agonisticky: váže se na nikotinové receptory, specificky především právě na subtyp a4b2, a zabrání tak abstinenčním příznakům (dojde k vyplavení dopaminu v nucleus accumbens, i když v menší míře než po navázání nikotinu), jednak antagonisticky: pokud by si pacient léčený vareniklinem zapálil, neposkytne mu cigareta obvyklý pocit slasti, protože receptory již byly obsazeny vareniklinem, a tak nedojde k intenzivnímu vyplavení dopaminu jako dříve [16–19] (obr. 1).

Farmakokinetické vlastnosti

Maximální plazmatické koncentrace (c_max) vareniklinu je dosaženo obvykle během 3–4 hodin po perorálním podání. Absorpce je po perorálním podání téměř úplná a systémová dostupnost je vysoká. Na biologickou dostupnost vareniklinu nemá vliv jídlo ani denní doba, kdy je dávka podána.

Vareniklin je distribuován do tkání včetně mozku. Vazba vareniklinu na plazmatické bílkoviny je nízká (≤ 20 %) a nezávisí na věku ani na funkci ledvin. U hlodavců vareniklin prochází placentou a je vylučován do mléka.

Pouze malá část vareniklinu je metabolizována, 92 % léčiva se v nezměněné podobě vylučuje močí a méně než 10 % se vylučuje v podobě metabolitů. Méně významné metabolity v moči zahrnují vareniklin N-karbamoylglukuronid a hydroxyvareniklin. Méně významné metabolity v oběhu zahrnují vareniklin N-karbamoyl-glukuronid a N-glukosylvareniklin.

Eliminační poločas vareniklinu je přibližně 24 hodin. Renální eliminace vareniklinu se uskutečňuje primárně glomerulární filtrací zároveň s aktivní tubulární sekrecí prostřednictvím transportéru organických kationtů OCT2. Vareniklin vykazuje po podání jedné dávky (0,1–3 mg) nebo po opakovaném podání dávek (1–3 mg za den) lineární kinetiku.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Nejsou zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vareniklinu s ohledem na věk, rasu, pohlaví, statut kouření či užívání souběžné medikace, jak se ukázalo ve zvláštních farmakokinetických studiích a v populačních farmakokinetických analýzách. Farmakokinetika vareniklinu by neměla být ovlivněna ani u pacientů s poškozením jater vzhledem k absenci významného jaterního metabolismu. U osob s mírným poškozením ledvin byla farmakokinetika vareniklinu nezměněna (clearance kreatininu > 50 ml/min a ≤ 80 ml/min). U pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min a ≤ 50 ml/min) se expozice vareniklinu zvyšovala 1,5krát ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min). U osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se zvýšila expozice vareniklinu 2,1krát. U osob v terminálním stadiu onemocnění ledvin byl vareniklin účinně odstraněn hemodialýzou. Farmakokinetika vareniklinu u starších pacientů s normální funkcí ledvin (ve věku 65–75 let) je podobná farmakokinetice u mladších dospělých. U 22 dospívajících pacientů (12–17 let včetně), kteří dostáva-li jednorázové dávky 0,5 mg a 1 mg vareniklinu, byla farmakokinetika vareniklinu úměrná dávkám 0,5 mg a 1 mg. Systémová expozice hodnocená pomocí plochy pod křivkou plazmatických koncentrací a renální clearance vareniklinu byly srovnatelné s dospělou populací. V porovnání s dospělou populací bylo u dospívajících pozorováno 30% zvýšení hodnot c_max a kratší eliminační poločas (10,9 hod.).

Studie in vitro prokázaly, že vareniklin neinhibuje enzymy cytochromu P-450 (IC₅₀ > 6400 ng/ml). Mezi testované izoenzymy cytochormu P-450 patřily: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5. Ani v lidských hepatocytech vareniklin in vitro neindukoval aktivitu izoenzymů 1A2 a 3A4 cytochromu P-450. Proto vareniklin pravděpodobně neovlivňuje farmakokinetiku složek, které jsou primárně metabolizovány enzymy cytochromu P-450.

Lékové interakce, kontraindikace, vedlejší účinky

Léčba vareniklinem nevyvolává žádné klinicky významné lékové interakce. Nemá ani vážné vedlejší účinky, nejčastějším je nauzea. Většinou však po několika dnech odezní, a navíc jí lze předejít zapitím tablety sklenicí vody. Dále se mohou objevit abnormální sny, bolesti hlavy nebo nespavost.

Kontraindikací léčby vareniklinem je přecitlivělost na některou ze složek tablety uvedenou v příbalovém letáku. Vareniklin není vzhledem k nedostatku zkušeností s jeho užíváním doporučován těhotným a mladším 18 let. Nejsou také dostatečné zkušenosti u psychicky nemocných: těm je třeba vareniklin podávat se zvýšenou opatrností a intenzivně je sledovat. Na rozdíl od NTN a léčby bupropionem nesnižuje léčba vareniklinem riziko přírůstku hmotnosti. Studie na zvířatech naznačují, že je vareniklin vylučován do mateřského mléka. Proto je třeba vzít v úvahu prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby vareniklinem pro matku.

Teoreticky může mít vareniklin mírný nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobovat závratě a somnolenci. Pacientům se nedoporučuje řídit, ovládat složitá zařízení nebo se věnovat jiným potenciálně nebezpečným činnostem, dokud si neověří, že léčivý přípravek obsahující vareniklin neovlivňuje jejich schopnost tyto činnosti provádět.

Dávkování a způsob podání

Vareniklin je určen pro perorální podání. Doporučená dávka je 1 mg vareniklinu 2krát denně v návaznosti na jednotýdenní titraci: 1.–3. den: 0,5 mg 1krát denně, 4.–7. den: 0,5 mg 2krát denně, 8. den až konec léčby (3–6 měsíců): 1 mg 2krát denně. Dávkování odpovídají i různá balení vareniklinu. Pacientům, kteří netolerují nežádoucí účinky léčby, je možné dočasně nebo trvale snížit dávku na 0,5 mg 2krát denně. Užívání vareniklinu by mělo začít 1–2 týdny před datem, kdy se kuřák rozhodl přestat kouřit. Pacienti by měli být vareniklinem léčeni nejméně po dobu 12 týdnů. Lékař by měl zvážit možnost dalších tří měsíců léčby podle potřeb pacienta. Tablety se polykají celé, zapíjejí se vodou.

U pacientů s mírným až středním poškozením ledvin není třeba dávku upravovat. U pacientů se středním poškozením ledvin, kteří zaznamenají nežádoucí účinky a špatně je snášejí, je možné dávku snížit na dávku 1 mg aplikovanou 1krát denně. U pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin není léčba vareniklinem doporučena vzhledem k nedostatečným klinickým zkušenostem. U pacientů s poškozením jater ani u starších pacientů není třeba dávku upravovat (u starších pacientů je třeba posoudit funkci ledvin!).

Dosavadní zkušenosti, účinnost léčby

Podle dosavadních studií se zdá, že vareniklin by mohl úspěšnost léčby až ztrojnásobit, zejména při současné intenzivní psychobehaviorální podpoře a dlouhodobém podávání: šestiměsíční užívání vareniklinu vedlo totiž u 44 % léčených kuřáků k trvalé abstinenci po roce léčby [20]. Tříměsíční léčba vedla ve dvou na sobě nezávislých studiích k roční abstinenci u 22 %, resp. u 23 % pacientů [21, 22] (graf 1).

Obě tyto studie byly multicentrické a na sobě nezávislé, přesto jsou jejich výsledky prakticky stejné – to naznačuje jejich vysokou validitu. Pokud nás překvapuje nezvyklá úspěšnost podávání placeba, roli hrála patrně intenzivní psychobehaviorální podpora (více než 30 návštěv za rok). V případě studie se šestiměsíčním užíváním vareniklinu [20] to byl i design studie: první tři měsíce totiž užívali vareniklin všichni pacienti, teprve pak byli ti, kteří posledních 7 dní abstinovali, randomizováni a studie pokračovala další 3 měsíce jako dvojitě slepá (graf 2).

I když jedna studie [20], jakkoli kvalitní, potvrdila prospěch z dlouhodobé (šestiměsíční) léčby, musíme si počkat na další, abychom takový postup mohli jednoznačně doporučit. Dlouhodobá léčba bude ale pravděpodobně vhodná, stejně jako v případě jiných farmakoterapií závislosti na tabáku a vzhledem k chronické povaze této nemoci.

Od uvedení vareniklinu na trh v červenci 2006 se neobjevily žádné závažné vedlejší účinky. Také zkušenosti našeho pracoviště jsou zatím velmi dobré: pacienti léčbu vareniklinem dobře snášejí a jsou překvapeni jejím účinkem. Případná nauzea je krátkodobá a lze jí předejít řádným zapitím tablety. Nesmíme ale zapomínat na nutnou aktivní snahu odvykajícího kuřáka o změnu životního stylu.

Farmakoekonomické aspekty

Jako první vydala doporučení k preskripci vareniklinu britská ASH (Activity on Smoking or Health) [23]. Důležitá je také ekonomika léčby. Pokud jde o léčbu závislosti na tabáku, vždy se vyplatí. Protože však nemáme k dispozici podrobná ekonomická data pro ČR, uvedeme dále náklady na léčbu vareniklinem ve Velké Británii, kde podrobná data k dispozici jsou [24].

Ve Velké Británii vydává základní doporučení léčby NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). Jak nikotin, tak bupropion tu jsou jako ekonomicky vysoce výhodná léčba také hrazeny prostřednictvím NHS (National Health System) [25]. Vareniklinem se bude NICE zabývat v první polovině roku 2007 a pravděpodobně jej také doporučí jako velmi efektivní z hlediska vynaložených nákladů. Následující výpočty [24] jsou odvozeny z analýzy „nákladové efektivity" bupropionu. I když NICE neuvádí přesný limit ceny léčby, kterou ještě doporučuje hradit z prostředků NHS, z dosavadní praxe vyplývá, že cena zachráněného roku života (life year gained, LYG) musí být nižší než 20–30 tisíc £. Průměrně stojí rok života zachráněný léčbou hrazenou NHS 15 000 £ [26].

Bupropion zachrání rok života za 1100 £ (rozmezí 640–1500 £). Byl k úhradě doporučen NICE v roce 2002 jako „jedna z nejvýhodnějších zdravotních intervencí" [25]. NTN zachrání rok života za 1700 £ (rozmezí 1000–2400 £). Dvanáctitýdenní léčba vareniklinem vyjde v UK na 164 £ (v ČR předpokládáme nižší ceny), zatímco stejně dlouhá léčba NTN stojí 120–150 £ a osmitýdenní léčba bupropionem 80 £. Balení vareniklinu umožňuje doporučovanou frekvenci návštěv podle NICE: za 2 týdny (včetně titrování dávky), pokračovací za 2 týdny, za 4 týdny a za 4 týdny. Za předpokladu, že 70 %, 50 % a 40 % pacientů se vrátí pro další léky po dvou, čtyřech a osmi týdnech, bude průměrná cena léčby jednoho pacienta vareniklinem 96 £. Pro bupropion, který se distribuuje v balení na 4 týdny, to bude 60 £ a pro NTN 79 £. Náklady vynaložené na léčbu vareniklinem budou tedy průměrně o 60 % vyšší než při léčbě bupropionem a o 20 % vyšší než NTN [24].

Účinnost léčby vareniklinem v porovnání s účinností léčby bupropionem byla sledována ve dvou nezávislých velkých multicentrických studiích a v jedné méně významné studii, které se mohli účastnit i předchozí uživatelé bupropionu [27]. V obou studiích [21, 22] byla trvalá roční abstinence kuřáků léčených bupropionem o 6 % vyšší než jen samotná intervence bez léků, v případě kuřáků léčených vareniklinem byl počet abstinujících po roce vyšší o 13 %, tedy specifická účinnost vareniklinu byla dvojnásobná v porovnání s bupropionem.

V systematickém přehledu, vycházejícím ze čtyř publikovaných studií, který byl uveřejněn v rámci databáze Cochrane [28], byl poměr šancí (odds ratio, OR) úspěšnosti léčby stanoven na 2,00 pro bupropion a 3,22 pro vareniklin [27]. Doporučení ASH uvádějí OR 2,85, protože zahrnula výsledky pouze dvou studií [23]. S velkou pravděpodobností můžeme na základě dnes dostupných informací říci, že vareniklin ztrojnásobuje úspěšnost léčby závislosti na tabáku na rozdíl od dosud dostupné léčby (NTN a bupropion), která úspěšnost zdvojnásobovala. Počet osob, které je zapotřebí léčit, abychom jednoho pacienta úspěšně vyléčili (number needed to treat), je také velmi příznivý: 13 při podávání bupropionu a 7 při podávání vareniklinu [24].

Vycházíme-li z odhadů NHS pro bupropion, je cena roku zachráněného života léčbou vareniklinem následující: LYG = (1100 £ x 1,6)/2,0, tedy 900 £. Náklady na LYG bupropionem (1100 £) násobíme koeficientem 1,6, protože vareniklin je v UK o 60 % dražší, a dělíme konstantou 2, protože podle současně dostupných dat je léčba vareniklinem dvakrát účinnější než léčba bupropionem. Léčba vareniklinem je tedy velmi efektivní z hlediska vynaložených nákladů a náklady na LYG jsou 20–30krát nižší než horní limit NHS a 15krát nižší než cena průměrné léčby hrazené NHS (např. LYG léčbou statiny přijde na 13 000 £) [24].

Dostupnost léčby závislosti na tabáku v ČR

Každý lékař (ale i sestra) by měl při každém kontaktu s pacientem-kuřákem aplikovat krátkou strukturovanou intervenci – cca do 5 minut [14]. Pro ty kuřáky, kteří si přejí přestat a potřebují intenzivní pomoc, by měla být dostupná specializovaná centra léčby závislosti na tabáku.Tato léčba by měla být všem kuřákům dostupná a farmakoterapie – stejně jako u jiných onemocnění – by měla být hrazená.

Kontakty na centra léčby závislosti na tabáku a informace o nich jsou dostupné na webu (tab. 1), zatím jde o devět pracovišť zřízených v rámci projektu MZ ČR a dalších partnerů, další centra ale vznikají podle zájmu nemocnic. Bylo by třeba, aby byla dosažitelná alespoň v rámci jednotlivých krajů. Tato centra jsou zřizována většinou při pneumologických nebo interních klinikách. Dva kódy léčby závislosti na tabáku však mohou vykazovat jen některá z těchto pracovišť, doufejme, že se situace zlepší. Jedná se o výkony 25501 – vstupní intervence – a 25503 – kontrolní návštěva.

Linka pro odvykání kouření 844 600 500 je k dispozici každý pracovní den od 12.00 do 20.00 hodin za místní hovorné z celé republiky.