Vildagliptin

Vildagliptin je inhibitor dipeptidyl peptidázy 4, který zvyšuje endogenní hladinu inkretinových hormonů, sekreci glukagonu a také senzitivitu a-buněk ke glukóze. Snižuje tak nalačno i po jídle jaterní produkci glukózy. Nezvyšuje sekreci inzulinu, nesnižuje glykémii, a nevyvolává tedy hypoglykémie. Vildagliptin je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey nebo thiazolidindionem v dávce 50 mg nebo 100 mg denně. Dosud provedené klinické studie potvrzují, že vildagliptin se zdá být bezpečným a velmi účinným antidiabetikem. Ověření účinnosti, resp. hodnocení selhání léčby při víceletém podávání bude předmětem dalšího klinického hodnocení.

Úvod

První zmínky o antidiabetickém efektu blokády dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) ve vědecké literatuře pocházejí z roku 1998 a klinické studie pak byly zahájeny na přelomu let 2004 a 2005 [1]. Blokátory dipeptidyl peptidázy 4 gliptiny jsou označovány jako inkretinové enhancery, na rozdíl od inkretinových mimetik (exenatid a liraglutid) [2]. Ve vývoji je dnes nejméně 10 látek ze skupiny gliptinů. Tato léčiva inhibují enzym dipeptidyl peptidázu 4, a zabraňují tak rychlému odbourávání inkretinových hormonů – glukagonu podobného peptidu 1 (glukagon-like peptid, GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního peptidu (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP). Do klinického užívání se u nás v roce 2008 dostávají dvě molekuly – sitagliptin a vildagliptin.

Mechanismus účinku

Při hyperglykémii mají GLP-1 i GIP stimulační účinek na sekreci inzulinu, který mizí při poklesu hladin glukózy. Vildagliptin je účinný DPP-4 inhibitor, který zvyšuje endogenní hladinu inkretinů – GLP-1 a GIP. Je vysoce selektivní a vyznačuje se vysokou afinitou k lidské dipeptidáze 4; inhibice DPP-4 je reverzibilní (obr. 1). Stimulace ostrůvků nastává jen u diabetiků. U osob bez diabetu nezvyšuje vildagliptin sekreci inzulinu, nesnižuje glykémii, a nevyvolává tedy hypoglykémie. Vildagliptin zvyšuje sekreci glukagonu, a zvyšuje tedy také senzitivitu α-buněk ke glukóze. Snižuje tak nalačno i po jídle jaterní produkci glukózy. Po léčbě vildagliptinem nebylo na rozdíl od jiných gliptinů zaznamenáno zpomalení vyprazdňování žaludku. Překvapivým zjištěním je i zvýšení citlivosti tkání k inzulinu po podání vildagliptinu [3]. Hlavním efektem vildagliptinu je ale především zlepšení funkce α-buněk a β-buněk pankreatu [4].

Farmakokinetika

Po podání nalačno dosahuje vildagliptin maximální plazmatické koncentrace za 1,7 hodiny, po podání s jídlem za 2,5 hodiny. Potrava výrazně neovlivňuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace ani cmax. Biologická dostupnost je kolem 85 %. Vildagliptin se jen nevýznamně váže na plazmatické proteiny (9,3 %) a jeho průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss) po intravenózním podání je 71 litrů. Vildagliptin není metabolizován enzymy cytochromu P-450. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní a vzniká hydrolytickými procesy. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14C vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo nalezeno ve stolici. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny [5].

Klinické zkušenosti

Byla provedena celá řada studií s vildagliptinem nejprve v monoterapii, kde byla prokázána noninferiorita (srovnatelný efekt) s jinými dnes užívanými antidiabetiky, a dále studie s kombinační léčbou. Pokles glykovaného hemoglobinu (HbA1c) ve 24. týdnu činil ve studiích, kde byl vildagliptin podáván v monoterapii [6–8] či v kombinaci s metforminem, thiazolidindiony nebo glimepiridem během 24 týdnů, 0,6 % až 1,1 % oproti placebu [9–11]. Příklady studií jsou uvedeny v grafu 1 a 2, kde je srovnán efekt monoterapie vildagliptinem s vysokou dávkou metforminu (graf 1) a s vysokou dávkou rosiglitazonu (graf 2). Léčba vildagliptinem je spojena s minimálním rizikem hypoglykémií a žádné hypoglykémie se nevyskytly dokonce ani ve studii u pacientů s pouhou porušenou glukózovou tolerancí [5].

Indikace

Vildagliptin je indikován u diabetiků 2. typu v následujících kombinacích [5]:

• s metforminem, u pacientů nedostatečně kompenzovaných při monoterapii metforminem podávaným v maximální tolerované dávce;
• s derivátem sulfonylurey, u pacientů s nedostatečnou kompenzací při léčbě maximální dávkou derivátu sulfonylurey a u těch, kterým je nevhodné podávat metformin z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti;
• s thiazolidindionem, u pacientů nedostatečně kompenzovaných, u kterých je vhodná léčba thiazolidindiony.

Dávkování

Přípravek obsahující vildagliptin je určen pro léčbu diabetu 2. typu u dospělých a obvyklé je následující dávkování:
Při užívání v dvojkombinaci s metforminem nebo thiazolidindionem se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg rozdělená do dvou 50mg dávek podávaných ráno a večer. Tablety mohou být podávány nalačno i současně s jídlem. Také přidání vildagliptinu k inzulinu je efektivní [12], není však zatím uvedeno v indikacích.
Při léčbě dvojkombinací s derivátem sulfonylurey se doporučuje podávat vildagliptin v dávce 50 mg jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu podávaná jednou denně účinnější než dávka 50 mg vildagliptinu. Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.

Při zhoršených renálních funkcích s clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není nutná úprava dávky. Při výraznějším zhoršení funkce ledvin a u pacientů léčených dialýzou se léčba vildagliptinem nedoporučuje. U pacientů s mírným a středně závažným zhoršením funkce jater není nutná úprava dávek. U pacientů se závažným zhoršením funkce jater se léčba vildagliptinem nedoporučuje. U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávek, u pacientů starších 75 let jsou malé zkušenosti a při léčbě je nutná zvýšená opatrnost. U pacientů mladších 18 let se léčba nedoporučuje.

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Jedinou kontraindikací je hypersenzitivita na vildagliptin a pomocné látky obsažené v tabletě.
Pacientům se zhoršenou funkcí jater a pacientům, kteří mají před zahájením léčby hodnoty ALT (alaninaminotransferáza) nebo AST (aspartátaminotransferáza) zvýšené nad trojnásobek horní hranice normálu, nesmí být vildagliptin podáván.

Vildagliptin není náhradou léčby inzulinem, a proto se nehodí pro pacienty s DM 1. typu či pro nemocné s ketoacidózou. Přestože zvýšení hodnot jaterních testů po léčbě dávkou 100 mg bylo minimální a klinicky asymptomatické, měly by být před zahájením léčby provedeny jaterní testy. Pacienti se zvýšenými hodnotami jaterních testů by měli být sledováni, a pokud dojde ke zvýšení hladin ALT či AST nad trojnásobek horní hranice normy nebo jejich zvýšení přetrvává, měla by být léčba vildagliptinem ukončena. Incidence zvýšení hodnot jaterních testů na trojnásobek byla ve studiích po podávání placeba 0,3 %, po léčbě vildagliptinem v dávce 50 mg představovala 0,3 % a při léčbě dávkou 100 mg 0,9 %. U pacientů se srdečním selháním NYHA I–II jsou omezené zkušenosti a vildagliptin by jim měl být podáván s opatrností. U pacientů se selháním funkční třídy III–IV se podávání vildagliptinu nedoporučuje. V experimentech na opicích byly zaznamenány kožní změny s puchýři a ulceracemi. Tyto změny nebyly zaznamenány ve studiích u člověka a jsou pravděpodobně druhově specifické, přesto se doporučuje kůži pravidelně kontrolovat. Vildagliptin by neměl být podáván pro nedostatek zkušeností těhotným a kojícím ženám. Pacienti, u kterých se jako vedlejší účinek objeví závrať, by neměli obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky byly sledovány u téměř 4000 pacientů léčených vildagliptinem a jsou velmi vzácné; patří k nim například angioedém, který je častější při kombinaci s inhibitorem ACE. Většina případů odezní během léčby.
V kombinaci s metforminem nebyly zjištěny nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Relativně nejčastěji se objevovala nevolnost, závratě, třes a bolest hlavy. Nedošlo ke změnám hmotnosti vůči placebové skupině, změna hmotnosti se pohybovala v rozmezí +0,2 až -1,0 kg. V kombinaci se sulfonylureou došlo k přerušení léčby v 0,6 % případů. Incidence hypoglykémie byla 1,2 % oproti 0,6 % u pacientů léčených metforminem a placebem. Nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické stavy. Hmotnost se signifikantně neměnila vůči skupině léčené glimepiridem a placebem, změna se pohybovala v rozmezí -0,1 až -0,4 kg. Relativně nejčastěji se vyskytovaly třes, bolest hlavy, závratě a zácpa. V kombinaci s thiazolidindionem nebylo hlášeno přerušení léčby. Hypoglykémie se při užívání kombinace vildagliptin a pioglitazon vyskytovaly v 0,3 % a při podávání kombinace placebo a pioglitazon v 1,9 %; nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické stavy. Hypoglykémie jsou tedy dokonce méně časté než po podání placeba. Při monoterapii se nezávažná hypoglykémie vyskytuje v 0,4 %.

Relativně nejčastějším vedlejším příznakem v této kombinaci (vildagliptin + pioglitazon) je přírůstek hmotnosti a periferní edém. Vzestup hmotnosti byl při léčbě kombinací metformin + pioglitazon signifikantně vyšší vůči kombinaci vildagliptin + metformin, při jejímž podávání hmotnost nestoupala. Ve studiích srovnávajících vildagliptin s rosiglitazonem stoupala hmotnost u pacientů užívajících rosiglitazon a klesala u pacientů užívajících vildagliptin. Tento efekt byl ještě více vyjádřen u pacientů s II. a III. stupněm obezity (graf 3). I ve zcela nové studii [13] byla kombinace metforminu s vildagliptinem hmotnostně neutrální vůči kombinaci metformin plus pioglitazon, jejíž podávání provází typický vzestup hmotnosti.

Při srovnání s rosiglitazonem dochází po podání vildagliptinu k signifikantnímu poklesu hladiny celého spektra lipidů (graf 4). Rovněž bylo opakovaně prokázáno zlepšení postprandiální hypertriglyceridémie [14]. V některých studiích byl po podání vildagliptinu zaznamenán mírný pokles krevního tlaku [15].

Interakce

Při sledování interakcí je významná skutečnost, že vildagliptin není substrátem pro cytochrom P-450. Lékové interakce jsou velmi nepravděpodobné.
Ve studiích bylo prokázáno, že neexistují interakce s metforminem, pioglitazonem, glibenklamidem, amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. Studie, jež neprokázaly interakce s warfarinem a digoxinem, byly provedeny jen u zdravých jedinců a nikoli u cílové populace.
Účinek vildagliptinu může být snížen, podobně jako u jiných perorálních antidiabetik, při kombinaci s thiazidy, kortikosteroidy, tyreoidálními přípravky a sympatomimetiky.

Závěr

Studií s vildagliptinem se zúčastnilo přes 20 tisíc pacientů a účinnou látku užívalo více než 12 000 pacientů. Z toho bylo více než 3000 pacientů léčeno déle než rok a více než 500 pacientů léčeno déle než 2 roky. Vildagliptin se tedy zdá být bezpečným a velmi účinným antidiabetikem, které přináší do diabetologie významnou změnu. Velmi zajímavé bude sledovat, jak úspěšné bude víceleté podávání a zda selhání léčby tímto antidiabetikem bude méně časté než u ostatních antidiabetik.
Vildagliptin je distribuován pod názvem Galvus v tabletách s 50 mg účinné látky.