Ziprasidon

Základní dělení antipsychotik (neuroleptik) rozlišuje bazální, incizivní a atypická (tzv. 2. generace). Atypická antipsychotika se potom podle afinity k jednotlivým receptorovým systémum rozpadají na několik skupin. Do první skupiny selektivních D2/D3 antagonistu patří sulpirid a amisulprid, do skupiny multireceptorových antagonistu clozapin, olanzapin a quetiapin. Ziprasidon společně s risperidonem, iloperidonem a sertindolem vytváří skupinu antagonistu serotoninových a dopaminových receptoru [1].

Základní dělení antipsychotik (neuroleptik) rozlišuje bazální, incizivní a atypická (tzv. 2. generace). Atypická antipsychotika se potom podle afinity k jednotlivým receptorovým systémum rozpadají na několik skupin. Do první skupiny selektivních D2/D3 antagonistu patří sulpirid a amisulprid, do skupiny multireceptorových antagonistu clozapin, olanzapin a quetiapin. Ziprasidon společně s risperidonem, iloperidonem a sertindolem vytváří skupinu antagonistu serotoninových a dopaminových receptoru [1].

Mechanismus účinku

Ziprasidon je atypické antipsychotikum, které ovlivňuje serotoninergní, dopaminergní a adrenergní systém. Je silným antagonistou serotoninových 5-HT2A-receptoru a tato vazba je silnější než vazba k dopaminovým D2-receptorum. Při vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET) byla obsazenost D2-receptoru vyšší po podání haloperidolu (77,8 %) než po ziprasidonu (51,2 %) [2]. Ziprasidon se také váže na jiné podtypy serotoninových receptoru

(5-HT2C, 5-HT1A a 5-HT1D). Ziprasidon rovněž mírně inhibuje reuptake serotoninu a noradrenalinu. Nižší afinitu má k a1-adrenergním a H1-histaminovým receptorum. Ve srovnání s jinými atypickými antipsychotiky má ziprasidon  vyšší afinitu k serotoninovým receptorum a nižší afinitu k adrenergním, histaminovým a muskarinovým receptorum [3]. Ziprasidon neovlivňuje dlouhodobě hladinu prolaktinu, jak je tomu u klasických antipsychotik, a má jen minimální vliv na tělesnou hmotnost a hladiny lipidu.

Farmakokinetika

Ziprasidon se po perorálním podání vstřebává s biologickou dostupností 59 % a maximální plazmatické koncentrace dosahuje v pruměru za 4 hodiny. Současný příjem potravy zvyšuje vstřebávání ziprasidonu [4]. Farmakokinetika ziprasidonu vykazuje lineární charakter, hodnoty cmax a AUC vzrustají proporcionálně s dávkou. Ziprasidon je významně biotransformován a méně než 5 % je vyloučeno v podobě mateřské látky. Cestou cytochromu P-450 3A4 vznikají čtyři hlavní metabolity, z nichž je jeden farmakologicky účinný [5,32]. Ziprasidon je hlavně metabolizován aldehydoxidázou. Biologický poločas eliminace ziprasidonu je po opakovaném dávkování téměř 10 hodin. Farmakokinetika ziprasidonu u starších pacientu, pacientu s ruzným stupněm renální insuficience a pacientu s mírným až středně závažným poškozením jaterních funkcí se klinicky významně neliší od farmakokinetických vlastností u zdravých dobrovolníku [6].

Klinické zkušenosti

Antipsychotická účinnost ziprasidonu byla dosud ověřena ve 14 randomizovaných, dvojitě slepých studiích (9 krátkodobých a 5 dlouhodobých) v léčbě 3 650 nemocných se schizofrenní a schizoafektivní poruchou.

V krátkodobých, 4–12 týdnu trvajících srovnáních bylo zjištěno, že ziprasidon v denních dávkách 120 až 160 mg byl antipsychoticky účinnější než placebo a stejně účinný jako haloperidol, amisulprid, risperidon a olanzapin podle škál PANSS, SANS, BPRS a CGI [3,7–10] – tab. 2. Ziprasidon významně redukoval pozitivní a depresivní symptomatologii; rovněž pozitivně ovlivnil kognitivní dysfunkci v úrovni olanzapinu v parametrech pozornost, paměť, motorická rychlost a exekutivní funkce, ale byl méně účinný v úpravě verbální plynulosti [11]. V jednom ze dvou srovnání s haloperidolem byl ziprasidon méně účinný podle škály BPRS než standardní léčba haloperidolem [12]. Ziprasidon potlačil negativní schizofrenní symptomatologii lépe než placebo a na stejné úrovni jako haloperidol (!), amisulprid, risperidon a olanzapin. U částečně farmakorezistentních pacientu ziprasidon signifikantně lépe ovlivnil negativní příznaky než chlorpromazin, i když v celkovém léčebném účinku se od chlorpromazinu nelišil [13].

V 5 dlouhodobých, 24- až 52týdenních, studiích byl ziprasidon v udržovací léčbě účinnější než placebo, stejně úspěšný jako haloperidol, risperidon a olanzapin, ale v poslední studii méně preventivně účinný než olanzapin [14–18] – tab. 3. Ziprasidon v těchto studiích signifikantně redukoval počet relapsu a byl výrazně účinný v léčbě negativní schizofrenní symptomatologie [19].

Antimanická účinnost ziprasidonu byla potvrzena ve 3 třítýdenních studiích s celkem 616 manickými pacienty, z nichž ve dvou byl podáván ziprasidon samotný a v poslední v kombinaci s lithiem [20–22]. Nástup antimanického pusobení byl patrný již za 2–4 dny terapie.

V pilotní studii s 28 nemocnými ve věku 7–17 let byl ziprasidon účinnější než placebo v léčbě Touretteova syndromu [23].

Ziprasidon je možné podávat i formou intramuskulárních injekcí pro léčbu akutní agitovanosti u psychotických nemocných. Účinnost a snášenlivost intramuskulárně aplikovaného ziprasidonu byly prověřeny v 5 studiích s celkem 1 201 léčenými [24]. Ve 2 dvojitě slepých srovnáních byl ziprasidon v dávce 40 mg a 80 mg i.m./den úspěšný ve zklidnění psychotických nemocných již za 30 minut po podání a za 2 hodiny po aplikaci bylo 57 %, popř. 90 % nemocných označeno za respondéry (stupnice BARS, PANSS, CGI). K pacifikaci nemocných většinou stačí podat 1–2 injekce 20–40 mg/24 h. Ve 3 otevřených studiích bylo i.m. podání ziprasidonu ve většině studií úspěšnější ve zklidnění nemocných než i.m. podávaný haloperidol, s rychlejším nástupem účinku, trvajícím 2–4 hodiny po aplikaci. Převod na perorálně podávaný ziprasidon proběhl bez komplikací a za 4, event. 42 dnu terapie mezi oběma srovnávanými antipsychotiky již nebyl rozdíl v účinnosti. Podání ziprasidonu formou intramuskulárních injekcí je možno kombinovat s benzodiazepiny (tab. 4).

Indikace

Ziprasidon je indikován pro léčbu schizofrenních a schizoafektivních poruch, při kterých ovlivňuje pozitivní, negativní, afektivní a kognitivní příznaky. Nadějné je jeho použití pro léčbu akutních manických epizod bipolární afektivní poruchy a Touretteova syndromu. Intramuskulární injekce ziprasidonu jsou určeny k léčbě akutní agitovanosti u psychotických nemocných.

Kontraindikace

Ziprasidon je kontraindikován u nemocných s přecitlivělostí na účinnou látku nebo některou složku přípravku, a dále u pacientu krátce po infarktu myokardu, s dekompenzovaným srdečním selháním, arytmií a prodlouženým QT intervalem nad 450 ms a při současném podávání léčiv prodlužujících QT interval (viz také Interakce).

Nežádoucí účinky

Ziprasidon byl nemocnými velmi dobře snášen. Z nežádoucích příznaku se nejčastěji vyskytly somnolence (u 19 % léčených), insomnie (6–16 %), cefalalgie (18–31 %), nauzea (7–14 %), dyspepsie (9–14 %), závratě (9–17 %), suchost v ústech (5 %) a výjimečně hypersalivace [2,8]. Extrapyramidové nežádoucí účinky v krátkodobých srovnáních vyvolával ziprasidon častěji než placebo a méně často než haloperidol, při stejném výskytu jako při aplikaci amisulpridu, risperidonu a olanzapinu; v dlouhodobých studiích byly pozorovány u 15–31 % léčených. Při převodu z klasických antipsychotik a risperidonu na ziprasidon došlo k významnému snížení extrapyramidových reakcí [25].

Ziprasidon prodlužuje QT interval při maximální plazmatické koncentraci v pruměru o 20 ms, a to v závislosti na dávce [12,26]. Klinicky závažné prodloužení nad 500 ms bylo pozorováno jen u 0,06 % léčených a po 4 letech klinického používání ziprasidonu nebyly pozorovány u žádného nemocného torsades de pointes (komorová tachykardie) – ani při terapeutických dávkách, ani při intoxikacích, rovněž ani ve zvýšené míře synkopy či náhlá úmrtí [27]. Přesto při prodloužení QT intervalu nad 500 ms musí být léčba ihned přerušena a ziprasidon nesmí být podáván kardiakum, při hypokalémii a hypomagnesémii, při vrozeně prodlouženém QT intervalu a při současně podávaných léčivech prodlužujících QT interval (např. antiarytmika třídy Ia a III, thioridazin, chlorpromazin, tricyklická antidepresiva, chinidin, dolasetron aj.).

Ziprasidon, na rozdíl od jiných antipsychotik 2. generace, nezvyšuje tělesnou hmotnost a při převodu z olanzapinu došlo ke snížení BMI [25,28]. Prolaktinémii zvyšuje jen přechodně a koncentraci plazmatických lipidu a glukózy neovlivňuje [25,29].

Při intramuskulárním podání ziprasidonu byl pozorován významně nižší výskyt nežádoucích extrapyramidových reakcí než při podávání haloperidolu i.m. a délka prodloužení QT intervalu byla v úrovni srovnávaného haloperidolu. Ostatní nežádoucí účinky byly obdobné jako při perorální léčbě.

Interakce

Ziprasidon potencuje účinek všech látek tlumících CNS a jeho účinek je zeslabován dopaminomimetiky. Neovlivňuje pusobení perorálních kontraceptiv a lithia. Ziprasidon je substrátem cytochromu P-450 CYP 3A4 a slabým inhibitorem 2D6. Převážně je však metabolizován aldehydoxidázou, takže inhibitory a induktory izoenzymu 3A4 mají jen malý vliv na plazmatické koncentrace ziprasidonu.

Dávkování

Doporučená terapeutická dávka ziprasidonu činí 80–160 mg podávaných 2x denně při jídle (zvýšení biologické dostupnosti až o 50 % při požití v pruběhu jídla). Dávku je nutno titrovat tak, že první 2 dny se podává 80 mg a od 3. dne 120 mg, event. 160 mg pro die. Antipsychotická účinnost ziprasidonu při takto rychlém titrování na 160 mg/den nastoupila již po týdnu terapie, zatímco při pomalejším titrování na jen 80 mg/den až po 3 týdnech. Denní dávku ziprasidonu není třeba upravovat podle věku a pohlaví, při postižení ledvin či u kuřáku, ale výrobce doporučuje ji snížit při závažnější jaterní dysfunkci.

Při intramuskulární aplikaci činí iniciální dávka 10, event. 20 mg ziprasidonu i.m. a maximální dávka 40 mg/den. Po podání 10 mg i.m. je možno injekci opakovat za 2 hodiny, po 20 mg i.m. za 4 hodiny. Léčba intramuskulárně aplikovaným ziprasidonem delší než 3 dny zatím nebyla zkoušena. Ziprasidon je v čR registrován pod názvem Zeldox (Pfizer).

Závěr

Ziprasidon je ověřeným antipsychotikem 2. generace s jedinečným receptorovým profilem. Předností ziprasidonu je především ovlivnění negativní a depresivní symptomatologie u schizofrenních a schizoafektivních poruch, mírný výskyt extrapyramidových a vegetativních nežádoucích účinku a neovlivnění tělesné hmotnosti, glykémie a sérových lipidu. Negativním rysem je prodlužování QT intervalu s dusledkem kontraindikace jeho podávání u kardiaku či v kombinaci s léčivy prodlužujícími síňokomorové vedení. Výjimečné postavení mezi antipsychotiky 2. generace získal ziprasidon tím, že je k dispozici rovněž v lékové formě k intramuskulární aplikaci pro léčbu akutní agitovanosti.