Zpráva z kongresu American College of Rheumatology 2019

Ve dnech 8.–13. listopadu 2019 se konal výroční kongres Americké revmatologické koleje (American College of Rheumatology, ACR), hostitelským městem tohoto ročníku se stala Atlanta, hlavní město státu Georgia. Kongresu se zúčastnilo přes 16 000 odborníků z více než stovky zemí a program byl opět velmi bohatý. Probíhal paralelně v několika sekcích a věnoval se jak pokrokům bazální vědy, tak klinickému výzkumu, novým terapeutickým prostředkům i praktickým problémům, jako je reprodukční zdraví či vakcinace nemocných s revmatickými chorobami. Příští kongres v roce 2020 se uskuteční rovněž v listopadu – v hlavním městě Spojených států amerických Washingtonu.

Revmatoidní artritida

Na kongresu ACR bylo prezentováno několik desítek klinických studií s novými i již registrovanými léky pro revmatoidní artritidu (RA). Poslední roky přinesly rozvoj v oblasti cílených syntetických chorobu modifikujících léků revmatoidní artritidy (tsDMARDs, z angl. targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs), které nyní stojí v popředí pozornosti v léčbě zánětlivých revmatických onemocnění. Jedná se v principu o malé molekuly, které lze podávat perorálně, s velmi silným protizánětlivým účinkem, srovnatelným s biologickou léčbou. Mají mírně odlišné nežádoucí účinky, zejména co do spektra infekčních komplikací, otázka jejich dlouhodobé bezpečnosti u rizikových pacientů se diskutuje.

Profesor R. Westhovens informoval o studii FINCH 3, která sledovala účinnost filgotinibu (FIL), silného selektivního inhibitoru Janusovy kinázy 1 (abstrakt 927). Tato multicentrická studie hodnotila efekt FIL v monoterapii (200 mg denně), v kombinaci s metotrexátem (MTX) (FIL 100 mg nebo 200 mg denně + MTX 20 mg týdně) a porovnávala ho s monoterapií MTX. Jednalo se o skupinu 1 252 pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX. Klinické odpovědi ACR20 (dosažení alespoň 20% zlepšení dle kritérií ACR) dosáhlo ve 24. týdnu statisticky významně více pacientů léčených kombinací (FIL 200 mg + MTX – 81,0 %; FIL 100 mg + MTX – 80,2 %), u monoterapie FIL to bylo o něco méně (78,1 %) a nejméně ve skupině monoterapie MTX (71,4 %). Rozdíly kombinované léčby oproti monoterapii MTX byly statisticky významné. Významně lepší byla i terapeutická odpověď ACR50 a ACR70 (alespoň 50%/70% zlepšení dle ACR) kombinované léčby a monoterapie FIL oproti MTX. Nástup účinku byl rychlý a již od druhého týdne začínaly být rozdíly mezi skupinami statisticky významné. Bezpečnostní profil byl obdobný u všech čtyř hodnocených skupin.

Ronald van Vollenhoven a kolektiv prezentovali výsledky studie SELECT EARLY, prodloužené studie u časné RA, ve které byli pacienti léčeni upadacitinibem v dávce 15 mg nebo 30 mg nebo MTX (abstrakt 928). V týdnu 26 byl pacientům neodpovídajícím na studijní léčbu přidán do kombinace druhý lék. Prodlouženou studii dokončilo 747 z 845 původně randomizovaných pacientů, což svědčí pro velmi dobrou retenci. Všechny zvolené parametry účinnosti (ACR20, ACR50, ACR70, DAS28 aj.) obou dávek upadacitinibu statisticky významně převyšovaly účinnost monoterapie MTX. Bezpečnost léčby upadacitinibem byla ve většině případů srovnatelná s MTX, avšak počet závažných nežádoucích účinků a výskyt herpes zoster byl při podávání upadacitinibu vyšší.

Další novinkou v léčbě RA je fenebrutinib, inhibitor Brutonovy tyrozinové kinázy, který byl zkoušen v kombinaci s MTX u nemocných s RA se selháním anti TNF (tumor nekrotizující faktor) léčby (abstrakt 929). Studie byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná a trvala 12 týdnů. Podíl klinických odpovědí ACR20/50/70 byl signifikantně vyšší ve skupině fenebrutinibu oproti placebu. Účinnost se zvyšovala s délkou podávání až do osmého týdne. Klinická odpověď ACR50 byla ve 12. týdnu léčby pozorována u 25 % léčených fenebrutinibem a u 12 % z placebové větve, skóre DAS28 (Disease Activity Score 28) pokleslo o 2,26 u fenebrutinibu vs. o 1,43 u placeba. Nežádoucí účinky byly překvapivě častější ve skupině placeba, závažné nežádoucí účinky se nevyskytly ani v jednom případě. Výsledky jsou nadějné, avšak limitované krátkou délkou studie.

Systémový lupus erythematodes

Pokroky v léčbě systémového lupus erythematodes (SLE) přibývají oproti RA nebo spondyloartritidám podstatně pomaleji. Systémový lupus je heterogenní komplikované onemocnění s dosti variabilním průběhem, navíc relativně vzácné, a metodologie klinických studií u lupusu je z těchto důvodů obtížná a poměrně složitá.

Profesor Richard A. Furie představil výsledky klinické studie fáze III s anifrolumabem v léčbě středně závažného až závažného SLE (studie TULIP 1, abstrakt 1763). Anifrolumab je monoklonální protilátka, která se váže na receptor pro interferon (IFN) typu I a blokuje tak jeho aktivitu. Do studie bylo randomizováno 457 pacientů, kteří byli léčeni anifrolumabem ve dvou různých dávkách (300 mg nebo 150 mg i.v. každé 4 týdny) nebo placebem. Primárního parametru účinnosti studie nedosáhla, klinická odpověď SRI(4) [SLE Responder Index] byla ve všech skupinách stejná, avšak míra odpovědi hodnocená pomocí BICLA (BILAG Based Composite Lupus Assessment) byla u skupiny léčené anifrolumabem statisticky významně vyšší oproti placebu (46,1 % vs. 29,6 %). Rozdíl byl ještě výraznější u podskupiny se zvýšenou aktivitou IFN typu I. Anifrolumab též častěji vedl ke snížení dávky glukokortikoidů (18,8 % vs. 32,1 % u placeba). Výskyt závažných nežádoucích příhod byl ve všech skupinách srovnatelný, u aktivního léku byl častější výskyt herpes zoster.

Velmi zajímavou prospektivní studii ovlivnění vzniku kongenitálního srdečního bloku sdruženého s protilátkou anti Ro preventivním podáváním hydroxychlorochinu (HCQ) prezentoval P. Izmiry (abstrakt 1761). Autoři pečovali o celkem 65 žen s pozitivitou anti Ro, u jejichž plodů již v minulosti došlo ke vzniku kongenitálního srdečního bloku. Celkem 41 % plodů či novorozenců z tohoto důvodu zemřelo. Jednalo se převážně o ženy se SLE a systémovou sklerodermií. Všechny těhotné ženy byly léčeny nejpozději od 10. týdne gravidity HCQ v dávce 400 mg a klinicky sledovány včetně monitorování vývoje plodu. Hodnoceno bylo finálně 54 žen, u nichž byla všechna data kompletní. Kongenitální blok se vyskytl pouze ve čtyřech případech, k jeho vzniku došlo mezi 19.–20. týdnem těhotenství. Jednalo se o tři případy AV bloku II. stupně, z nichž jeden spontánně vertoval na sinusový rytmus, ve dvou případech blok progredoval do III. stupně. V posledním, čtvrtém případě se jednalo o AV blok I. stupně, který byl dále v průběhu gravidity léčen ještě dexametazonem a progredoval do II. stupně, nicméně po porodu se vertoval zpět na sinusový rytmus. Výsledky studie i přesto, že se jednalo o otevřené sledování, ukazují, že má HCQ velmi silný potenciál snižovat riziko rekurence vzniku kongenitálního AV bloku u plodů matek s pozitivitou anti Ro.

ANCA asociované vaskulitidy

Rituximab (RTX) je první biologický lék registrovaný pro léčbu ANCA (protilátky proti cytoplazmě neutrofilů, anti neutrophil cytoplasmic antibodies,) asociovaných vaskulitid, standardně se již užívá v indukční fázi léčby těchto onemocnění, avšak jeho efekt není setrvalý a často dochází k relapsům.

Cílem studie RITAZAREM, kterou prezentovala R. Smith (abstrakt 806), bylo srovnání účinnosti udržovací léčby RTX a azatioprinem ve smyslu prevence exacerbací. Pacienti byli zařazeni do studie v době relapsu, byli nejprve standardně léčeni RTX v kombinaci s glukokortikoidy a v případě dosažení remise byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin. První skupina dostávala jako udržovací léčbu RTX (1 000 mg každé 4 týdny, celkem 5 dávek), druhá byla léčena azatioprinem (2 mg/kg/den). Pacienti byli sledováni minimálně 36 měsíců, celkem bylo randomizováno 170 nemocných. Rituximab byl významně účinnější v prevenci exacerbací vaskulitidy. K relapsu došlo po 24 měsících u 13 % nemocných léčených RTX, zatímco u léčených azatioprinem došlo k recidivě ve 38 %. Tento výsledek nebyl ovlivněn žádným souběžným faktorem či stavem, jako např. typem ANCA, terapií glukokortikoidy, závažností relapsu apod. Závažné nežádoucí účinky byly u RTX méně časté (22 %) nežli u azatioprinu (36 %), výskyt hypogamaglobulinemie byl v obou skupinách přibližně stejný.

Obrovskobuněčná arteriitida

Prvním biologickým lékem registrovaným pro léčbu obrovskobuněčné arteriitidy refrakterní ke konvenční léčbě je tocilizumab.

John Stone referoval dlouhodobé výsledky pacientů původně léčených v rámci studie GiACTA. Jednalo se o randomizovanou kontrolovanou studii, v níž byli pacienti s obrovskobuněčnou arteriitidou léčeni tocilizumabem v dávce 162 mg jednou týdně nebo jednou za dva týdny v kombinaci s glukokortikoidy (s detrakcí prednisonu během 26 týdnů) nebo pouze glukokortikoidy s krátkou (26 týdnů) nebo dlouhou detrakcí (52 týdnů) prednisonu (abstrakt 808). Léčba tocilizumabem byla na konci studie (52 týdnů) u všech pacientů v remisi zastavena. Po třech letech sledování byla přetrvávající remise zjištěna u 47 % pacientů léčených vyšší dávkou tocilizumabu (1× týdně) a 36 % pacientů při léčbě nižší dávkou (1× za dva týdny). Pacientů, kteří se nacházeli v remisi bez jakékoliv souběžné léčby, bylo ve skupině původně léčené tocilizumabem 65 %, ve skupině léčené jen glukokortikoidy to bylo pouze 45 %. I ve skupině léčené tocilizumabem se objevily exacerbace po ukončení léčby, avšak čas do relapsu byl významně delší (575 dní při dávkování 1× týdně, 428 dní při dávkování 1× za dva týdny) než u kortikoterapie (162 dní). Při relapsu byli pacienti opět léčeni tocilizumabem a znovu s dobrým efektem a obnovením remise arteriitidy. Kumulativní dávka glukokortikoidů byla dle očekávání u skupiny tocilizumabu rovněž nižší, u dávkování 1× týdně to bylo 2 647 mg, při dávce 1× za dva týdny 3 782 mg a ve skupinách s placebem 5 248 mg a 5 323 mg. Výskyt závažných nežádoucích účinků včetně infekcí byl ve všech čtyřech skupinách obdobný.

Ankylozující spondylitida

I v léčbě spondyloartritid jsou horkou novinkou malé molekuly, resp. tsDMARDs, a přibývají i výsledky studií s léky původně registrovanými pro léčbu RA, jako jsou inhibitory Janusových kináz.

U ankylozující spondylitidy byl zkoušen upadacitinib, selektivní inhibitor Janusovy kinázy 1. Ve studii bylo léčeno celkem 187 pacientů s ankylozující spondylitidou s nedostatečnou odpovědí na standardní léčbu nesteroidními antiflogistiky nebo s její intolerancí nebo kontraindikací. Pacienti byli léčeni upadacitinibem v dávce 15 mg denně p.o. nebo placebem po dobu 14 týdnů. Výsledky studie referovala profesorka D. van der Heijde (abstrakt 2728). Účinnost upadacitinibu vysoce významně převyšovala efekt placeba, klinické odpovědi ASAS40 (40% zlepšení podle kritérií Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group) dosáhlo 51,6 % pacientů v aktivní větvi a 25,5 % pacientů v placebové skupině (p < 0,001). Významně lepší byly i výsledky dalších sledovaných parametrů, např. BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), vývoj nálezu na magnetické rezonanci páteře. Počet nežádoucích účinků, včetně závažných nežádoucích účinků a závažných infekcí, které vedly k ukončení léčby, byl překvapivě srovnatelný u účinné látky i u placeba.

Neradiografická axiální spondyloartritida

Ixekizumab je monoklonální protilátka, která inhibuje interleukin (IL) 17A a je již registrována pro léčbu psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy. Nově byl ixekizumab zkoušen v indikaci neradiografické axiální spondyloartritidy. Výsledky studie COAST X prezentoval A. Deodhar (abstrakt 2729). Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a nemocní (n = 303) s vysoce aktivní neradiografickou axiální spondyloartritidou byli léčeni ixekizumabem v dávce 80 mg podávané každé čtyři týdny nebo každé dva týdny nebo placebem. Primárním cílovým ukazatelem studie byla klinická odpověď ASAS40 v týdnu 16 a 52, dále byly mimo jiné hodnoceny i výsledky vyšetření pomocí magnetické rezonance sakroiliakálních kloubů. Klinické odpovědi ASAS40 dosáhlo v 16. týdnu 40 % pacientů léčených dávkou ixekizumabu každé dva týdny a 35 % s dávkou podávanou každé čtyři týdny, ve skupině placeba to bylo pouze 19 %, rozdíl byl statisticky významný. V týdnu 52 byly proporce pacientů s klinickou odpovědí ASAS40 v obou aktivních skupinách srovnatelné (31 %, 30 %) a významně vyšší než ve skupině placeba, kde dosahovaly 13 %. Rovněž i výrazné rozdíly v dalších sledovaných parametrech (aktivita, funkční postižení) svědčily ve prospěch léčby ixekizumabem oproti podávání placeba, stejně tak i nález na magnetické rezonanci sakroiliakálních kloubů, hodnocený pomocí skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada). Efekt léčby byl velmi rychlý a rozdíly v účinnosti byly v některých parametrech patrné již po jednom týdnu léčby. Počet nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby byl nízký a ve všech skupinách srovnatelný.

Psoriatická artritida

Novinku v léčbě psoriatické artritidy (PsA) představil doktor A. Deodhar. Guselkumab je monoklonální protilátka inhibující IL 23p19, který byl užit u aktivní PsA u pacientů dosud neléčených biologiky i po selhání terapie anti TNF (studie DISCOVER 1, abstrakt 807). Ve studii bylo léčeno celkem 381 pacientů guselkumabem ve dvou dávkovacích schématech (100 mg každé čtyři týdny nebo 100 mg v týdnech 0, 4, 8 a dále každých osm týdnů) a placebem. Klinické odpovědi ACR20 dosáhlo v týdnu 24 vysoce signifikantně více pacientů léčených guselkumabem po čtyřech týdnech (58,6 %) a po osmi týdnech (52,8 %) oproti placebu (22,2 %, p < 0,001), významně lepší byla u aktivních režimů i odpověď ACR50 a ACR70. Guselkumab byl účinný jak u pacientů dosud neléčených biologickou léčbou, tak po selhání terapie inhibitory TNF. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 2,4 % pacientů s vyšším dávkováním, výskyt nežádoucích účinků při podávání nižší dávky byl srovnatelný s placebem (0,5 % vs. 0,3 %).

Osteoartróza

V rámci vědeckého programu bylo prezentováno i několik nových studií u osteoartrózy (OA) rukou, která představuje v klinické praxi častý, obtížně řešitelný problém.

Simone Ferrero a kol. prezentovali výsledky dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie podávání metotrexátu u pacientů s erozivní OA rukou (abstrakt 1759). Pacienti (n = 64) refrakterní ke konvenční léčbě byli léčeni po dobu jednoho roku MTX v dávce 10 mg týdně nebo placebem. Hodnocen byl vliv na bolest i efekt strukturální, posuzovaný pomocí vývoje obrazu na RTG a magnetické rezonanci rukou. U pacientů léčených MTX došlo pouze k nesignifikantnímu poklesu bolesti o 17,5 mm vs. 8,4 mm při podávání placeba, avšak významné rozdíly byly shledány při hodnocení progrese OA. U pacientů léčených MTX docházelo v erodovaných kloubech častěji k přechodu do remodelační fáze (27 % vs. 15 %, p = 0,03), signifikantně nižší byl i vznik nových erozí u kloubů se zúženou kloubní štěrbinou (8 % vs. 29 %; p = 0,2). Významnými prediktivními faktory progrese OA byl nález aktivní synovitidy na magnetické rezonanci a koncentrace IL 6 na počátku studie.

Druhá studie autorů F. Kroon a kol. se zabývala vlivem šestitýdenní léčby prednisolonem v nízké dávce na bolestivou OA rukou (studie HOPE, abstrakt 1760). Pacienti (n = 92) byli léčeni ve dvojitě zaslepeném uspořádání prednisolonem v dávce 10 mg nebo placebem po dobu šesti týdnů, léčba byla poté během dalších dvou týdnů ukončena. Při léčbě prednisolonem došlo k poklesu intenzity bolesti o 21,5 mm na vizuální škále (vs. pokles o 5,2 mm u placeba), celkem 72 % léčených prednisolonem splnilo kritéria klinické odpovědi podle ­OARSI (Osteoarthritis Research Society International), u placeba to bylo pouze 33 %, rozdíly byly statisticky významné. Lepší výsledky byly při podávání prednisolonu pozorovány i při hodnocení funkce rukou, kvality života (SF 36) i celkového hodnocení stavu pacientem. Po ukončení léčby se rozdíly mezi skupinami postupně vytratily.

Hyperurikemie a dna

Velmi zajímavá data přinesla rozsáhlá epidemiologická studie z Nového Zélandu, která sledovala asociaci dny s kardiovaskulární morbiditou (abstrakt 2732). Autoři využili data národních lékařských a zdravotních registrů (preskripce léků, hospitalizace, úmrtí) a databází laboratorních výsledků. Vyšetřena byla populace 968 986 lidí, z nichž 32 805 mělo dnu (3,4 %). Kardiovaskulární riziko bylo zvýšeno u mužů i žen trpících dnou, a to i po adjustaci na věk, pohlaví, etnikum aj., a bylo zvýšeno jak riziko fatálních (poměr šancí [OR] 1,37; 95% interval pravděpodobnosti [CI] 1,27–1,48), tak i nefatálních (OR 1,41; 95% CI 1,35–1,47) kardiovaskulárních příhod. Autoři potvrdili roli dny jako nezávislého faktoru kardiovaskulární morbidity a dospěli i k dalším zajímavým zjištěním. Samotná hodnota urikemie neměla na výsledné adjustované riziko žádný významný vliv; kardiovaskulární riziko bylo u pacientů s dnou s urikemií < 360 µmol/l a > 360 µmol/l srovnatelné. V současné době je diskutováno, zda je vhodné léčit i každou asymptomatickou hyperurikemii alopurinolem a zda může intervence ve smyslu hypourikemické léčby kardiovaskulární riziko snížit. Autoři nenašli u pacientů bez dny žádný signifikantní rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod při léčbě alopurinolem a bez ní a dospěli k závěru, že hypourikemická léčba u pacientů bez dny riziko kardiovaskulárních onemocnění nijak neovlivňuje.

Osteoporóza

Významným obohacením zatím omezené palety léků pro osteoporózu je romosozumab, monoklonální protilátka proti sklerostinu s duálním efektem, která zvyšuje osteoformaci a současně snižuje i osteoresorpci. Romosozumab byl úspěšně testován u postmenopauzální osteoporózy oproti placebu, alendronátu i teriparatidu. Ve studii FRAME bylo sledováno a léčeno celkem 7 180 žen s postmenopauzální osteoporózou, které dostávaly ve dvojitě zaslepeném uspořádání romosozumab (210 mg) nebo placebo jednou za čtyři týdny po dobu celkem 12 měsíců. Výsledky další analýzy této studie zaměřené na efekt u pacientek s postmenopauzální osteoporózou a současnou renální insuficiencí prezentoval P. Miller (abstrakt 2730). Mírná nebo středně závažná renální insuficience byla diagnostikována u většiny sledovaných žen (88 %). V celé populaci došlo při podávání romosozumabu ke zlepšení hodnoty kostní denzity ve všech měřených oblastech (L páteř, femur total, femur krček), přičemž nejvýraznější efekt byl pozorován na bederní páteři. Při analýze účinnosti na kostní denzitu, stratifikované podle glomerulární filtrace, nebyly mezi jednotlivými skupinami zjištěny žádné signifikantní rozdíly. Romosozumab účinně snižoval výskyt kompresivních fraktur páteře rovněž bez ohledu na renální funkce; incidence nových vertebrálních fraktur (romosozumab vs. placebo) byla několikanásobně nižší a dosahovala 0,5 % vs. 3,0 % u nemocných s normální funkcí ledvin, 0,4 % vs. 1,5 % u nemocných s renální insuficienceí 2. stupně a 0,6 % vs. 2,1 % v případě renální insuficience 3. stupně. Výskyt nežádoucích účinků byl ve všech analyzovaných skupinách srovnatelný.

Zdroj: https://acrabstracts.org



/