Zpráva z výročního kongresu Americké revmatologické koleje 2018

Ve dnech 20.‒24. října 2018 se konal výroční kongres Americké revmatologické koleje (American College of Rheumatology, ACR), tentokrát v Chicagu ve státě Illinois. Akce přinesla na sklonku roku bohatý program s přehledem nejdůležitějších poznatků uplynulého roku a s prezentací unikátních výsledků řady nových klinických studií.

Revmatoidní artritida – asymptomatické období předcházející manifestaci nemoci

V posledních letech se pozornost vědců i kliniků upírá k asymptomatickému období předcházejícímu vzniku revmatoidní artritidy (RA). Tato fáze, označovaná jako pre RA, je charakterizována přítomností specifických autoprotilátek. Pouze u části těchto pacientů dojde ke vzniku RA v krátké době a recentní práce ukazují, že predikovat vznik RA mohou buněčné klony v periferní krvi nesoucí B buněčný receptor (BCR klony). Doktorka Anne Musters z Amsterodamu prezentovala výsledky výzkumu svého týmu, v němž sledovali počet a skladbu BCR klonů ve vztahu k manifestaci RA u skupiny 129 jedinců se zvýšeným rizikem rozvoje RA. Jako dominantní byly označeny klony přesahující 0,5 % z celkového počtu B buněk a jedinec byl hodnocen jako pozitivní, pokud u něj bylo zjištěno ≥ 5 dominantních BCR klonů. Autoři potvrdili svá předchozí sledování a zjistili, že počet dominantních BCR klonů v periferní krvi je u jedinců, kteří během tří let rozvinou RA, několikanásobně vyšší než u jedinců se stejným rizikem rozvoje RA, kteří artritidu nevyvinou (10,5 ± 5,2 vs. 2,0 ± 2,4, p < 0,0001). Artritidu dále nevyvinul žádný z pacientů, kteří byli BCR negativní, avšak rozvinula se u 71 % BCR pozitivních pacientů. Rozdíl byl vysoce významný (p < 0,0001). Riziko vzniku RA se zvyšovalo s počtem dominantních BCR klonů a nejvyšší bylo u jedinců s ≥ 9 dominantními BCR klony, rozdíl byl opět vysoce významný (p = 0,006). Přítomnost alespoň 9 klonů měla ve studii pozitivní prediktivní hodnotu 91 %. Stanovení BCR dominantních klonů by v budoucnu mohlo sloužit i jako diagnostický test propukající RA a tato data podle autorů opravňují též k zahájení terapeutické intervence u dotyčných nemocných již v uvedené preklinické fázi (abstrakt 835).

Role genetiky v časné diagnostice ankylozující spondylitidy

Doktor Zhixiu Li a jeho australský tým se věnovali přínosu genetického vyšetření v časné diagnostice ankylozující spondylitidy (AS), která je v běžné praxi stále problematická a doba stanovení diagnózy od prvních příznaků trvá průměrně 8‒11 let. Autoři vypracovali polygenní genetické skóre rizika (GSR) zahrnující tisíce jednonukleotidových polymorfismů, které podle nich lépe pokryje heritabilitu nemoci a má vyšší diskriminační kapacitu a přesnost. Tým pracoval s několika tisíci vzorky populace evropské (7 742 nemocných, 14 542 kontrol) a asijské (6 001 pacientů s AS, 4 943 kontrol), hodnoceno bylo 3 947 polymorfismů u evropské a 8 659 u asijské populace. Validace byla provedena u původní populace i populací příbuzných. Genetické skóre rizika vypracované autory ukázalo u evropské populace senzitivitu 83 % a specificitu 92 %, u asijské populace byly oba parametry ještě vyšší (senzitivita 91 %, specificita 95 %). Autory vyvinutá genetická skóre mají vysokou diskriminační kapacitu u původních populací, u příbuzných etnik je o něco nižší. Uvedená genetická skóre mají dle výsledků týmu podobnou specificitu a senzitivitu jako magnetická rezonance, avšak s nižšími náklady na jedno vyšetření (abstrakt 836).

Účinnost vysoké a standardní dávky při očkování proti chřipce u nemocných s RA

Doktorka Ines Colmegna z kanadského Montrealu referovala výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, prospektivní klinické studie vakcinace proti chřipce pomocí standardní vakcíny a trivalentní vakcíny o vyšší dávce u populace nemocných se standardně léčenou séropozitivní RA (n = 279), kteří byli dále rozděleni podle typu léčby v posledních třech měsících do tří skupin: 1. konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatické léky (csDMARDs) ‒ 49,5 %, 2. anticytokinová terapie ‒ 33 %, 3. terapie proti B buňkám a léčba malými molekulami ‒ 17,6 %. Polovina nemocných byla očkována standardní vakcínou, druhá polovina vakcínou trivalentní. Titry protilátek byly kontrolovány za 28 dní. Celková protilátková odpověď byla dle očekávání konzistentně vyšší u trivalentní vakcíny a k sérokonverzi došlo u 22–51 % pacientů s trivalentní vakcínou a u 8,6–30 % se standardní vakcínou. Metodou logistické regrese, která zahrnovala několik parametrů (věk, typ vakcíny, předcházející léčba, komorbidity, délka trvání RA), bylo zjištěno, že na protilátkovou odpověď měly vliv pouze dva z nich – dávka vakcíny a věk. Pacienti se silnější, trivalentní vakcínou měli až 2,8násobně vyšší pravděpodobnost sérokonverze. Autoři prokázali, že je možné u nemocných s imunosupresivní terapií zlepšit protilátkovou odpověď na vakcinaci proti chřipce zvýšením dávky očkovací látky (abstrakt 837).

Účinnost a bezpečnost kombinované imunosupresivní terapie u dermatomyozitidy s intersticiálním plicním postižením

Japonští vědci představili výsledky své unikátní studie, v níž hodnotili účinnost kombinované imunosupresivní terapie u pacientů s anti MDA5 pozitivní dermatomyozitidou s plicním postižením, která má špatnou prognózu a je zatížena značnou mortalitou. Pacienti byli léčeni současně vysokými dávkami glukokortikoidů, takrolimem a cyklofosfamidem (n = 26) a vývoj jejich stavu byl porovnán s historickými kontrolami nemocných léčených graduálně, tedy nejprve glukokortikoidy s postupným přidáváním imunosupresiv při nedostatečném efektu (n = 15). Přežívání nemocných s kombinovanou imunosupresivní terapií dosahovalo po šesti měsících 89 % a vysoce převyšovalo přežívání historických kontrol (33 %), rozdíl byl vysoce statisticky signifikantní (p < 0,0001). Během 52 týdnů léčby byla u kombinované imunosupresivní léčby pozorována častá reaktivace cytomegaloviru (90 % vs. 33 %, p = 0,0002). Analýza biologických dat nemocných, kteří zemřeli, ukázala, že tito pacienti měli před zahájením léčby častěji kožní ulcerace (75 % vs. 11 %, p = 0,01), zvýšenou hodnotu C reaktivního proteinu (100 % vs. 39 %, p = 0,01) a ferritinu (2 050,3 ± 1 772,8 ng/ml vs. 468,3 ± 561,8 ng/ml, p = 0,01). Kombinovaná imunosupresivní léčba významně zvyšuje u pacientů s touto formou dermatomyozitidy šance na přežití, avšak umocňuje riziko vzniku oportunních infekcí, včetně reaktivace cytomegaloviru, jejichž výskyt je třeba v průběhu terapie pečlivě monitorovat, zejména u pacientů s kožními ulceracemi, zvýšenou hodnotou C reaktivního proteinu a ferritinu (abstrakt 838).

Dlouhodobé výsledky chirurgické a konzervativní léčby meniskových lézí u pacientů s preexistující gonartrózou

Zajímavý příspěvek k invazivní léčbě osteoartrózy přednesl profesor Jeffrey N. Katz z Bostonu (USA). Autoři hodnotili dlouhodobé výsledky pacientů s lézí menisku původně sledovaných v randomizované studii MeTeOR, v níž byli léčeni fyzioterapií samotnou a fyzioterapií v kombinaci s artroskopickou parciální meniskektomií. U pacientů bylo zhodnoceno skóre KOOS (Knee Osteoarthritis and Injury Outcome Score) a indikace implantace endoprotézy po pěti letech od zahájení terapie. Ve studii bylo sledováno celkem 351 pacientů s průměrným věkem 58 let, z nichž 164 podstoupilo artroskopii, 109 fyzioterapii a 68 bylo původně randomizováno rovněž k fyzioterapii, ale později podstoupili artroskopii. Celkem 66 % pacientů vyhodnotilo alespoň 9 z 12 dotazníků s podobnými výsledky ve všech třech skupinách. Subskóre KOOS pro bolest se zlepšilo z původních 40–50 v průběhu prvních šesti měsíců na výsledných 20–25 u všech tří skupin a dále se již výrazněji neměnilo. Při analýze rizikových faktorů implantace endoprotézy bylo zjištěno, že vyšší pravděpodobnost operace totální endoprotézy měli překvapivě pacienti s artroskopií, ať už randomizovaní na začátku studie, nebo v jejím průběhu, a pacienti s rentgenovým stupněm III dle Kellgrena–Lawrence. Data ze studie ukazují, že u pacientů s degenerativními lézemi menisků dochází v dalším průběhu k úlevě od obtíží bez ohledu na typ iniciální léčby. Riziko totální endoprotézy bylo vyšší u artroskopovaných pacientů, což mohlo být ovlivněno skladbou nemocných (studie však byla randomizovaná), ale i rychlejší progresí osteoartrózy po operaci. Tato pozorování vyžadují další pozornost a zhodnocení (abstrakt 1816).

Denosumab je v léčbě glukokortikoidy indukované osteoporózy účinnější než risedronát

Doktor Kenneth Saag z amerického Birminghamu (USA) referoval výsledky komparativní, randomizované, dvojitě zaslepené studie, v níž byli léčeni pacienti s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou denosumabem (60 mg s.c. každých 6 měsíců) nebo risedronátem (5 mg denně p.o.) po dobu 24 měsíců. Do studie byli zařazováni pacienti s krátkodobou (< 3 měsíce) i dlouhodobou (≥ 3 měsíce) léčbou prednisonem v dávce ≥ 7,5 mg denně (nebo ekvivalentní dávkou jiného glukokortikoidu). Kritériem zařazení byla dále u jedinců ve věku do 50 let přítomnost patologické fraktury, starší pacienti byli zařazováni při hodnotách kostní denzity (BMD) T skóre ≤ –2,0 nebo ≤ –1,0 s prevalentní frakturou. Randomizováno bylo celkem 795 pacientů. V obou léčených skupinách došlo ke vzestupu denzity kosti bederní páteře a femuru, avšak procentuální nárůst byl ve skupině denosumabu několikanásobně vyšší než ve skupině risedronátu. Rozdíly byly vysoce statisticky významné již po šesti měsících a zvyšovaly se s délkou terapie. Nežádoucí účinky i závažné nežádoucí účinky, včetně infekcí a fraktur, byly v obou skupinách srovnatelné (abstrakt 1818).

Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk v terapii těžkých forem sklerodermie a srovnání s léčbou cyklofosfamidem

Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk se v revmatologii užívá zřídka k léčbě závažných forem systémových autoimunitních onemocnění. Je zpravidla vyhrazena pro stavy s těžkým orgánovým postižením. Dlouhodobé výsledky jedné z prvních randomizovaných studií prezentoval doktor Keith Sullivan z Durhamu (USA). Autoři randomizovaně léčili celkem 75 nemocných se závažnou systémovou sklerodermií autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk nebo infuzemi cyklofosfamidu (12 aplikací v měsíčních intervalech). Pacienti byli léčeni v letech 2006‒2011 a sledováni po dobu 72 měsíců. Autoři nyní předložili dlouhodobé léčebné výsledky poté, co uplynulo 6‒11 let od aktivní terapie. Během této doby zemřelo sedm pacientů po autologní transplantaci a 18 pacientů léčených cyklofosfamidem. Přežívání pacientů podle Kap­la­no­vy­‒Meie­ro­vy analýzy dosahovalo po autologní transplantaci 80 %, po léčbě cyklofosfamidem jen 52 % (p = 0,03), k orgánovému selhání došlo u dvou nemocných po transplantaci a u šesti pacientů léčených cyklofosfamidem. Ani v jedné ze skupin nebyly pozorovány malignity nebo myelo­dys­plas­tic­ká onemocnění. Lepší výsledky byly v případě autologní transplantace pozorovány i u fyzických funkcí, kvality života a zaměstnanosti, avšak nebyly statisticky významné. U transplantované skupiny byla nižší i potřeba syntetických imunosupresiv, resp. DMARDs (2 pacienti vs. 7 pacientů), větší část nemocných však tuto léčbu nepotřebovala vůbec (92 % vs. 61 %, p = 0,01). Studie ukazuje, že autologní transplantace kmenových buněk je významně účinnější než pulzní intravenózní léčba cyklofosfamidem a mohla by být u těžkých pacientů se systémovou sklerodermií indikována častěji (abstrakt 1820).

Filgotinib je účinným lékem psoriatické artritidy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na konvenční DMARDs

Doktor Philip J. Mease z Washingtonu (USA), známý odborník na problematiku psoriatické artritidy (PsA), seznámil auditorium s výsledky dvojitě zaslepené, randomizované klinické studie s filgotinibem u pacientů s PsA a nedostatečnou odpovědí na terapii csDMARDs. Filgonitib je nový perorální selektivní inhibitor Janusovy kinázy 1 ze skupiny cílených syntetických DMARDs. Studie byla placebem kontrolovaná a trvala 16 týdnů. Pacienti (n = 124) dostávali k zavedené léčbě DMARDs filgotinib 200 mg 1× denně nebo placebo. Klinická odpověď na filgotinib byla ve všech parametrech signifikantně lepší v porovnání s placebem, např. klinické odpovědi ACR 20 (20% zlepšení podle kritérií ACR) bylo dosaženo u 80 % pacientů ze skupiny s filgotinibem a pouze u 33,3 % ve skupině placeba (p < 0,0001). Výrazný efekt byl pozorován i při hodnocení kožního postižení (Psoriasis Area Severity Index [PASI] 75: 45,2 % vs. 15,0 %, p = 0,0034). Výskyt nežádoucích účinků včetně infekčních byl srovnatelný u obou skupin, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky ve smyslu malignit, tromboembolických příhod nebo oportunních infekcí včetně tuberkulózy (abstrakt 1821).

Účinnost a bezpečnost ustekinumabu (inhibitor IL 12/23) u systémového lupus erythematodes

Profesor Ronald van Vollenhoven z Amsterodamu seznámil účastníky kongresu s výsledky prodloužené, původně dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie ustekinumabu v nové indikaci – u závažných forem systémového lupus erythematodes (SLE). Jednalo se původně o studii v délce 24 týdnů, která byla prodloužena na jeden rok. Do studie bylo zařazeno celkem 102 pacientů s aktivním SLE (skóre ­SLEDAI ≥ 6). Pacienti byli randomizovaně léčeni ustekinumabem (v dávce 6 mg/kg v jedné i.v. infuzi nárazově a dále 90 mg s.c. každých 8 týdnů) nebo placebem. Po 24 týdnech byli nemocní s placebem rovněž převedeni na léčbu ustekinumabem podle uvedeného terapeutického schématu a léčeni dalších 24 týdnů.

Účinnost ustekinumabu zhruba dvojnásobně převyšovala efekt placeba, klinické odpovědi SRI 4 bylo dosaženo u 61,7 % pacientů s ustekinumabem a u 33,3 % pacientů s placebem (p = 0,0057). Dosažené zlepšení stavu přetrvávalo u léčené skupiny až do konce studie i při hodnocení dalších parametrů aktivity a účinnosti (SLEDAI 2K aj.). Pacienti původně léčení placebem a později převedení na ustekinumab měli na konci studie odpověď SRI 4 v 54,5 %, tedy o něco méně než skupina léčená ustekinumabem od začátku. U téměř 82 % pacientů léčených ustekinumabem byly pozorovány nežádoucí účinky, 15,1 % nemocných mělo ≥ 1 závažnou nežádoucí příhodu a 7,5 % ≥ 1 závažnou infekci. Během studie nebyly pozorovány oportunní infekce včetně tuberkulózy, malignity ani žádná úmrtí. Výsledky studie u pacientů trpících SLE svědčí pro významnou účinnost ustekinumabu, který by perspektivně mohl paletu biologických léčiv pro SLE rozšířit (abstrakt 2785).

Prospektivní multicentrická validační studie stavu nízké aktivity SLE jakožto primárního cíle terapie choroby

Doktorka Vera Golder z Austrálie představila výsledky multicentrické studie, v níž autoři sledovali u pacientů se SLE vývoj nemoci (exacerbace, poškození apod.) ve vztahu k dosažení stavu nízké aktivity (lupus low disease activity state, LLDAS). Studie byla prospektivní, zahrnovala celkem 1 735 pacientů ze 13 klinických center z Austrálie a Asie, kteří byli sledováni průměrně 2,2 roku. Stavu nízké aktivity bylo dosaženo u 54,6 % a jeho dosažení kdykoliv v průběhu léčby a sledování vysoce signifikantně snižovalo riziko exacerbace i progrese poškození zdravotního stavu. Pacienti, kteří byli po více než polovinu doby sledováni v LLDAS, měli dvojnásobně nižší riziko exacerbace či progrese poškození zdravotního stavu. Výsledky studie prokazují, že léčba SLE k cíli ve smyslu remise či stavu nízké aktivity výrazně zlepšuje celkový průběh nemoci a zmírňuje její dopad na pacienta. Navození LLDAS by se mělo stát cílem terapie SLE v klinických studiích i v běžné klinické praxi (abstrakt 2785).

Účinnost apremilastu u orálních ulcerací v rámci Behçetova syndromu

Profesor Gülen Hatemi z Turecka prezentoval výsledky multicentrické klinické studie nové potenciální indikace apremilastu – u Behçetova syndromu. V prezentované studii fáze III byl ve dvojitě zaslepeném uspořádání zkoušen apremilast (30 mg denně p.o.) u pacientů s Behçetovým syndromem s orálními ulceracemi a jeho efekt byl porovnáván s placebem. Nemocní byli nejprve léčeni po dobu 12 týdnů ve dvojitě zaslepené fázi, klinické hodnocení bylo poté prodlouženo až na 64 týdnů a v této fázi studie již byli všichni nemocní léčeni apremilastem. Studie se účastnilo celkem 207 pacientů. Léčba apremilastem vedla při srovnání s placebem k signifikantní redukci výskytu orálních ulcerací (p ≤ 0,0015) a ke snížení s tím spojené bolesti (p ≤ 0,0035). Klinické zlepšení přetrvávalo po celou dobu studie, v týdnu 28 bylo u 62 % pacientů dosaženo kompletní odpovědi a redukce bolesti o 70 %. Podobných výsledků bylo dosaženo i u pacientů původně randomizovaných k podávání placeba a aktivně léčených až od 12. týdne. Výskyt nežádoucích účinků ve dvojitě zaslepené fázi byl v obou skupinách podobný (78,8 % u apremilastu, 71,8 % u placeba), nejčastěji se jednalo o průjmy, nauzeu, bolesti hlavy a infekce horních dýchacích cest. Apremilast v této studii prokázal velmi dobrou účinnost s uspokojivým bezpečnostním profilem v léčbě tohoto komplikovaného a obtížně léčitelného onemocnění (abstrakt 2789).