Angiogeneze a nádorová onemocnění

Novotvorba cév je významným faktorem, který se podílí na růstu nádoru a metastazování. Je podán přehled mechanismů angiogeneze a výčet angiogenních a antiangiogenních faktorů. U mnoha nádorových onemocnění (včetně hematologických malignit) je zvýšená angiogeneze považována za negativní prognostický faktor, který znamená zvýšenou agresivitu nádoru a riziko metastáz. Proto omezení angiogeneze představuje atraktivní přístup v protinádorové léčbě. Na základě dnešních znalostí je možné použít nejméně tři různé způsoby antiangiogenní léčby. Základními přístupy jsou inhibice angiogenních faktorů, inhibice endotelové proliferace a stabilizace bazální membrány. Je podán přehled angiogenních inhibitorů prověřovaných v klinických studiích a je zmíněn mechanismus jejich účinku.

Úvod

Termínem angiogeneze rozumíme proces novotvorby cév, který nachází uplatnění jak za fyziologických okolností, tak v patogenezi různých chorobných stavů. Má mimořádný význam např. pro správný vývoj embrya, uplatňuje se při hojení zlomenin nebo v průběhu menstruačního cyklu při reparaci sliznice endometria. Porucha normálního procesu angiogeneze je příčinou nejrůznějších patologických stavů. Zvýšená novotvorba cév je např. odpovědná za některé fibroproliferační pochody, má podíl v patogenezi revmatoidní artritidy, při vzniku retinopatie nebo u chronického zánětu [11]. V posledním desetiletí je angiogeneze středem zvýšené pozornosti v onkologii, neboť se jí připisuje významná úloha v patogenezi nádorového procesu a metastazování. První doklady podporující hypotézu o závislosti nádorového růstu a metastazování na stupni angiogeneze pocházejí již z 80. let minulého století [10]. Teprve v posledních letech však byly podrobněji popsány mechanismy, kterými je angiogeneze regulována.

Mechanismus angiogeneze

Angiogeneze je vícestupňový proces, který bývá označován jako angiogenní kaskáda. Proces je regulován souborem humorálních působků, zejména cytokinů, integrinů, adhezních molekul, proteolytických enzymů a nízkomolekulárních látek [4]. Jejich interakce jsou značně složité a nejsou do všech podrobností prozkoumány. Za fyziologických okolností jsou faktory stimulující novotvorbu cév v rovnováze s faktory antiangiogenními [15]. Ztráta rovnováhy mezi stimulátory a inhibitory angiogeneze se projeví poruchou, jejíž charakter závisí na tom, která ze skupin regulátorů nabyla vrchu. Snížená koncentrace či aktivita angiogenních faktorů má za následek např. poruchu hojení ran nebo pomalé hojení zlomenin, naopak jejich zvýšená koncentrace může způsobit řadu patologických stavů, které již byly zmíněny v úvodu.

Angiogenní kaskádu lze rozdělit přibližně na tři etapy.

Disoluce bazální membrány je iniciální fází. Zpravidla předchází vazodilatace, při které se protahuje tvar endotelových buněk, narušuje se plynulost bazální membrány nejen mechanicky, ale též enzymaticky působením proteolytických enzymů. Účinkem angiogenních faktorů se zvyšuje permeabilita membrány umožňující únik fibrinogenu a plazminogenu z cévy a jejich následnou přeměnu na fibrin a plazmin. Síť fibrinových vláken vytváří matrici pro růst novotvořené cévy, plazmin přispívá k disoluci membrány a extracelulární matrix.

Proliferace a migrace endotelií jsou stimulovány angiogenními faktory. Endotelové buňky nejprve vytvářejí na povrchu cévy útvary připomínající pupeny, později nabývají endotelie lokomočních schopností a uchytí se na síti vytvořených fibrinových vláken. Vzniká tak základ nové cévy.

Vlastní morfogeneze nové cévy předpokládá aktivaci pericytů, vytvoření nové bazální membrány a lumina cévy. Předpokládá zvýšenou proliferaci fibroblastů a syntézu kolagenu účinkem PFGF a TGF-a.

Angiogenní faktory

Angiogenní faktory (tab. 1) bývají někdy souhrnně označovány jako TAF (tumor angiogenesis factors) a stimulují angiogenezi různými mechanismy a v různých etapách angiogenní kaskády. Kromě přímých angiogenních faktorů (VEGF, bFGF a HGF) existují i tzv. nepřímé angiogenní faktory, které způsobují zvýšený výdej faktorů přímých (TGF-a, EGF, PDGF aj.) [2].

VEGF (vascular endothelial growth factor), růstový faktor pro endotelie, je považován za nejvýznamnější faktor angiogeneze. Bylo identifikováno 6 variant tohoto faktoru (VEGF, PGF – placental growth factor, homologní s VEGF, dále VEGF B, C, D a E), tvořících „rodinu VEGF" [28]. Jsou to dimerické glykoproteiny obsahující 8 cysteinových zbytků (obr. 1). Uvolňují se převážně z fibroblastů a za patologických okolností z nádorových buněk, účinkem EGF a jiných nepřímých angiostimulátorů. Produkce VEGF se zvyšuje též při hypoxii působením zvláštního faktoru označovaného jako hif-1 (hypoxia induced factor) [13]. VEGF se podobně jako jiné růstové faktory váže na specifické receptory lokalizované na membráně endotelových buněk a touto vazbou aktivuje receptorové tyrosinkinázy. Tím se spustí transdukční kaskáda, jejímž výsledkem je zvýšená proliferace cestou ras-MAPK, usnadněná migrace a zvýšená permeabilita fosfolipázovou cestou, jak je schematicky znázorněno na obr. 2. Byly identifikovány 3 druhy receptorů pro VEGF, z nichž každý je odpovědný za jiné účinky tohoto růstového faktoru [6,35]. Vazba na VEGFR-1 (Flt-1) se projeví stimulací proliferace a migrací endotelií, vazba na VEGFR-2 (Flk-1/KDR) působí zvýšení cévní permeability a blokuje apoptózu endotelií. Zvýšení permeability je natolik významnou vlastností VEGF, že byl dříve nazýván VPF (vascular permeability factor). Nepochybně se uplatňuje parakrinním mechanismem indukovaný zvýšený výdej proteolytických enzymů – matrix metaloproteáz (MMP) z fibroblastů, popřípadě z nádorových buněk [16].

FGF (fibroblast growth factor), růstový faktor pro fibroblasty, patří k významným stimulátorům angiogeneze. Obě jeho formy, acidická (aFGF) i bazická (bFGF), jsou významnými mitogeny endotelových buněk. Kromě toho zvyšuji expresi proteinu bcl-2, a blokují tak apoptózu endotelií. Mají silnou afinitu k heparinu, což vysvětluje jejich vazbu na heparansulfát proteoglukanu v bazální membráně cévy. Uvolňují se z aktivovaných T-lymfocytů, makrofágů nebo z nádorových buněk. Podnět k jejich uvolnění není přesně znám. Kromě parakrinní sekrece byla prokázána rovněž autokrinní sekrece endotelovými buňkami [10,15].

HGF (hepatocyte growth factor), nazývaný též scattered factor, je polyfunkční růstový faktor produkovaný buňkami mezodermálního původu (fibroblasty, makrofágy, endotelie). Je důležitým faktorem morfogeneze, tedy i angiogeneze. Stimuluje proliferaci hepatocytů, keratinocytů a endotelií [2].

Angiopoetiny se uplatňují v pozdějších fázích novotvorby cév. Patří mezi ně angiopoetin-1, angiogenin a angiotropin. Mají výraznou chemotaxi k endotelovým buňkám. Usnadňují vzájemné kontakty endotelií, jejich vazbu k buněčné membráně a působí aktivaci pericytů, stabilizujících nově vytvořenou cévu. Angiogenin stimuluje endotelové buňky k produkci prostacyklinu (aktivuje fosfolipázu C a fosfolipázu A2), omezuje produkci adhezních molekul (ICAM-1, VCAM-1) [14].

TNF-a (tumor necrosis factor), faktor nekrotizující nádory, je uvolňován z aktivovaných monocytů a makrofágů v procesu angiogeneze. Uplatní se při degradaci bazální membrány jako aktivátor MMP. Podněcuje též výdej některých cytokinů (IL-1) a adhezních molekul (ICAM-1). Při vyšší koncentraci může mít paradoxní účinek. Indukuje intravaskulární koagulaci a může způsobit i uzávěr cévy a nekrózu nádoru.

MMP (matrix metalloproteases), matrix metaloproteázy, jsou enzymy, které svým proteolytickým účinkem působí na bazální membránu endotelií a na extracelulární matrix (matrilysin, kolagenázy, stromelysin, gelatinázy). Tím usnadňují angiogenezi jednak zvýšením cévní permeability, jednak vytvářením prostoru pro nově vznikající cévu. Podporují též mobilitu endotelií. Mají význam nejen pro angiogenezi, ale též pro metastazování, neboť umožňují invazi nádorových buněk do cév [30].

PD-ECGF (platelet derived endothelial cell growth factor), endotelový destičkový růstový faktor, je thymidinfosforyláza s vysokou afinitou k endotelu. Má chemotaktické účinky a usnadňuje migraci endotelií.

PDGF (platelet derived growth factor) je mitogen, který se uplatňuje v pozdějších fázích angiogeneze. Stimuluje proliferaci fibroblastů a produkci kolagenu a má význam pro formování nového lumen cévy. Zvyšuje syntézu kolagenu.

TGF-a (transforming growth factor) a EGF (epidermal growth factor) jsou růstové faktory, jejichž angiogenní aktivita je převážně nepřímá. Stimulují totiž výdej VEGF a FGF. V angiogenní kaskádě se uplatní ještě větší počet cytokinů, zejména IL-1 (zvyšuje expresi endotelových receptorů, stimuluje mitogenezi), IL-6 (má vliv na migraci endotelií), IL-8 (svými chemotaktickými účinky přispívá ke snadnější migraci endotelií), interferon-g  (zvyšuje sekreci TNF-a, IL-1 a IL-8), GM-CSF (stimuluje makrofágy k výdeji angiogenních faktorů). Významná úloha připadá též integrinům, což jsou heterodimerické transmembránové proteiny modulující adhezi a migraci buněk. Jsou exprimovány endotelovými buňkami účinkem angiogenních faktorů.

Antiangiogenní faktory

Antiangiogenní faktory (tab. 2) udržují rovnováhu s angiogenními faktory. Jejich potlačení umožní angiogenezi. Mezi nejvýznamnější a spolehlivě identifikované faktory patří následující.

Trombospondin, protein interagující s extracelulární matrix. Je produkován fibroblasty pod kontrolou supresorového genu p53. Při mutaci tohoto genu (např. u maligního nádoru) se koncentrace trombospondinu snižuje, což umožní aktivitu angiogenních faktorů.

Angiostatin je proteolytický produkt plazminogenu po jeho degradaci elastázou nebo nádorovými proteázami. Selektivně blokuje proliferaci endotelií, zvyšuje koncentraci E-selektinu v endoteliích a posiluje jejich adhezní aktivitu [19].

Endostatin je fragment kolagenu XVII, má podobné vlastnosti jako angiostatin. Oba faktory indukují apoptózu endotelií [27].

PF-4 (platelet factor 4) je protein uvolňovaný z a-granulí krevních destiček. Omezuje vazbu FGF na receptory a inhibuje proliferaci endotelií indukovanou VEGF. Spolu s IL-8 patří do rodiny CXC chemokinů.

Interferon-a a interferon-b omezují angiogenezi pravděpodobně tlumivým účinkem na proliferaci endotelií.

Inhibitory proteolýzy jsou produkovány klidovými endotelovými buňkami. Brání fragmentaci bazální membrány. Patří mezi ně inhibitory metaloproteáz (TIMPs) nebo inhibitor aktivátoru plazminogenu (PAI).

TGF-b (transforming growth factor) působí zvýšený výdej trombospondinu a inhibici endotelové proliferace a migrace. Antagonizuje účinky EGF a podporuje stabilitu bazální membrány.

Výrazný antiangiogenní účinek byl zjištěn též u některých dalších cytokinů, zejména u IL-12 a IL-18, které oslabují migrační schopnosti endotelií.

Angiogeneze u nádorového onemocnění

Angiogeneze má klíčový význam pro růst nádoru. Rostoucí nádorové ložisko může bez cévního zásobení dosáhnout nejvýše rozměru 1–2 mm3. Při dalším růstu nestačí prostá difuze kyslíku k dostatečnému zásobení proliferujících nádorových buněk. Vzniklá hypoxie působí genetickou nestabilitu, v hostilním prostředí vznikají mutace (např. mutace genu p53, a tím potlačení produkce antiangiogenního trombospondinu). Objevuje se nový fenotyp nádorových buněk charakterizovaný zvýšenou produkcí angiogenních působků [5]. Tato změna, kterou se zahájí proces patologické angiogeneze, se označuje jako „angiogenní switch". Buňky nádoru a endotelie se vzájemně ovlivňují parakrinním mechanismem, dochází i k autokrinní stimulaci, jak je znázorněno na obr. 3. Vysoká aktivita NO syntázy v nádorové tkáni působí vzestup koncentrace NO, který potencuje mitogenní účinek VEGF. Kromě toho produkují nádorové buňky též proteolytické enzymy rozrušující bazální membránu, a usnadňují tak nejen migraci endotelií, ale i migraci nádorových buněk a jejich metastazování. Migrující endotelie jsou zdrojem specifických integrinů zajištujících jejich životnost. Kapilární morfogenezi podporují ještě další působky (např. E-selektin). Vaskularizace nádorového ložiska umožní perfuzi nádoru a jeho další (exponenciální) růst. Čím je angiogeneze intenzivnější, tím je prognóza onemocnění horší a riziko metastáz větší (obr. 4). Tento poznatek má své praktické důsledky, neboť stupeň angiogeneze může posloužit jako užitečný prognostický faktor. Nejživější angiogeneze bývá na okraji nádoru, kde lze její intenzitu posoudit v histologických řezech. Fokální oblasti (tzv. hot spots) lze spolehlivěji určit např. použitím monoklonálních protilátek proti cévním endoteliím nebo protilátkami proti adhezním molekulám (CD31, CD34) či protilátkami proti von Willebrandovu faktoru. Citlivým ukazatelem kapilární denzity je též stanovení koncentrace akvaporinu-1 (AQP-1), faktoru působícího synergicky s VEGF a významně zvyšujícího cévní permeabilitu [34]. Použití těchto metod umožní kvantitativní hodnocení, které je užitečným prognostickým faktorem u mnoha solidních nádorů (u karcinomu prsu, plic, ledviny, kolorekta, močového měchýře, děložního hrdla, prostaty nebo u maligního melanomu) [36]. Korelace stupně angiogeneze s prognózou nádorového onemocnění má, jak se zdá, obecnou platnost, neboť bylo zjištěno, že i u nádorových onemocnění krvetvorné tkáně je v přítomnosti bohaté mikrovaskularizace kostní dřeně (tzv. MVD – microvessel density) prognóza onemocnění horší. Mimo to četné studie prokázaly zvýšenou expresi angiogenních faktorů (VEGF a FGF) a receptorů pro ně u akutních leukémií, myelodysplastického syndromu, chronické lymfatické leukémie, nehodgkinských lymfomů a u mnohočetného myelomu [1,16,24]. Ukázalo se, že stupeň koncentrace angiogenních faktorů, stejně jako MVD, má prediktivní hodnotu [8,12].

Inhibice angiogeneze jako způsob protinádorové léčby

Poznání úlohy angiogeneze pro růst nádoru a jeho metastazování vedlo logicky ke hledání způsobu, jak účinně angiogenezi potlačit, a tak zpomalit nebo zastavit růst nádoru. Výzkum se na různých pracovištích zaměřil na různé etapy angiogenního procesu. V zásadě lze zkoušené angiogenní prostředky rozdělit do tří hlavních skupin [21], (tab. 3).

Přirození antagonisté angiogeneze a inhibitory stimulátorů

Existuje několik možností [7,15,17]. Použití přirozených antagonistů umožnila rekombinantní technika jejich přípravy. Patří mezi ně ABT-510 (thrombospondin mimetic peptid – TSP-1), který má vlastnosti přirozeného trombospondinu a blokuje odpověd na angiogenní podněty. Inhibuje aktivitu endotelií a podporuje jejich apoptózu. V experimentu byla prokázána jeho schopnost výrazně potlačit růst různých transplantovaných nádorů. V prvních fázích klinického zkoušení je též rekombinantní angiostatin, endostatin a neovastat, popsaný podrobněji dále. Do skupiny přirozených inhibitorů patří také rekombinantně připravený destičkový faktor 4 (PF-4). V současné době se zkouší u nemocných s Kaposiho sarkomem, maligním melanomem a adenokarcinomem ledviny. Po systémovém podání mizí velmi rychle z cirkulace a dosud se hledá optimální dávka. Naopak jeho intralezionální aplikace byla u Kaposiho sarkomu bezpečná.

Neutralizace účinku angiogenních faktorů lze dosáhnout různými způsoby, které jsou schematicky znázorněny na obr. 5. Je to především působením monoklonálních protilátek proti FGF a VEGF [25]. Nejvíce studována je humanizovaná myší protilátka proti VEGF nazvaná bevacizumab. Pro vysokou antiangiogenní účinnost na experimentálních modelech bylo již započato s jejím klinickým zkoušením u různých nádorů. Další možností je blokáda receptorů pro angiogenní faktory. K blokádě lze použít solubilní VEGF receptory, které obsadí vazebná místa a vytvoří na membránových receptorech inaktivní heterodimery neschopné signální transdukce [23]. Vazbě růstových faktorů (včetně angiogenních) na specifické receptory brání chemoterapeutikum suramin. Interferenci s vazbou bFGF na receptory endotelií působí nízkomolekulární peptidoglykan tecogalan. Prověřuje se v první etapě klinického zkoušení u karcinomu prsu, plic a u Kaposiho sarkomu. Zdá se, že má i přímé protinádorové účinky [33]. Nejúčinnější se zdají být nízkomolokulární sloučeniny působící jako inhibitory receptorových kináz [22,26]. Semaxanib (SU 5416) blokuje především receptory VGFR-1 (Flt-1) a c-kit (ligand pro SCF exprimovaný na myeloblastech). Je to indolinová sloučenina, jejíž vzorec je na obr. 6. Ve II. etapě klinického zkoušení se podával v dávce 190 mg/m2/den 2x týdně intravenózně. Léčba byla dobře snášena, podle předběžných výsledků potencovala účinek chemoterapie. Současnou blokádou receptorů c-kit (které jeví zvýšenou expresi u myeloidních leukemiích) může semaxanib potencovat svůj antiangiogenní účinek též účinkem antileukemickým. Receptory VGFR-2 (Flk-1/KDR) blokuje přípravek SU 6668 vyvíjený firmou Sugen. Jeho výhodou je i současná blokáda receptorů FGFbR a PDGFR. Podobné inhibiční účinky má také GGP 41251 (Novartis). V laboratořích AstraZeneca byl připraven perorální inhibitor inhibující oba typy receptorů pro VEGF (Flt-1 a Flk-1), s kódovým označením ZD4190. Omezuje nejen proliferaci endotelií, ale výrazně snižuje i permeabilitu bazální membrány.

Genová terapie se může uplatnit ve formě protisměrných oligodeoxynukleotidů proti mRNA pro VEGF nebo použitím specifických ribozymů. Ribozym nazvaný angiozym je v současné době prověřován u pokročilých malignit ve druhé etapě klinického zkoušení [32].

Inhibice endoteliální proliferace

V polovině 80. let byly zjištěny inhibiční účinky na proliferaci endotelií u fumagilinu (extraktu z houby Aspergilus fumigatus), který se však pro značnou toxicitu nejevil jako perspektivní. Zato jeho syntetický derivát AGM-1470 – angiogenesis modulator) je prakticky netoxický a má ještě výraznější inhibiční účinky. Chemicky jde o o-chloracetyl-karbamoyl-fumagilol. Inhibuje translokaci membránových bioproteinů a inhibuje transkripční faktor Ets-1. Po úspěšném testování v experimentu byly zahájeny i klinické zkoušky u Kaposiho sarkomu (léčeno více než 100 nemocných). Původní dávka 9,3 mg/m2/obden byla později eskalována. Překročení dávky nad 70 mg/m2 je však provázeno známkami neurotoxicity. Byla popsána regrese metastáz u pokročilého karcinomu čípku. Léčba však musí být dlouhodobá. Zajímavou látkou je thalidomid. Jeho antiangiogenní účinky byly nepochybně příčinou malformací plodu, které působilo jeho podávání těhotným ženám. Mechanismus antiangiogenního účinku nebyl dosud plně objasněn. Pravděpodobně moduluje účinek integrinů, ale může působit též přímou vazbou na DNA [29]. První klinické studie ukázaly příznivý účinek u karcinomu prostaty (po dávce 1 200 mg/den), probíhají studie u gliomů a u karcinomu prsu. Zkouší se i nový derivát 3-aminothalidomid. Inhibiční účinky na proliferaci mají též combrestatiny, výtažky z africké rostliny Combretum cafrum, které indukují apoptózu endotelií a destabilizují mikrotubuly. Aminosterolové sloučeniny skvalaminy mají pravděpodobně podobný mechanismus účinku. Proliferaci endotelií tlumí též interferon-a a interferon-b. Klinické zkušenosti jsou zejména s použitím interferonu-a v léčbě progredujích hemangiomů.

Stabilizace bazální membrány a extracelulární matrix

Intaktní bazální membrána znesnadňuje invazi endotelií, a proto může mít význam inhibice enzymů, které tuto matrix rozrušují [18]. Tyto enzymy se souhrnně označují jako matrix metaloproteázy (MMP). Patří mezi ně intersticiální kolagenázy, gelatináza, matrilysin a stromelysiny. Inhibici těchto enzymů působí TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteases). Z přirozených inhibitorů se zkouší neovastat, purifikovaný extrakt ze žraločích chrupavek. Ačkoliv jeho hlavním účinkem je inhibice proteolytických enzymů (zejména MMP-2, MMP-9 a MMP-12), lze jej považovat za multifunkční antiangiogenní přípravek, neboť současně blokuje vazbu angiogenních faktorů na receptory. Podává se ve formě roztoku per os v dávce 240 ml denně [9]. Příznivé výsledky II. etapy klinického zkoušení byly podkladem pro zahájení III. fáze klinického zkoušení u bronchogenního karcinomu a u adenokarcinomu ledviny.

Nevýhodou přirozených inhibitorů je jejich relativně krátký poločas. Byla však připravena též řada syntetických inhibitorů, např. prinomastat AG 3340 (Agouron), který blokuje zejména aktivitu gelatinázy, stromelysinu I a kolagenázy 3. Je k dispozici v perorální formě. Marimastat a batimastat jsou nízkomolekulární sloučeniny, které vážou zinek nutný k aktivaci metaloproteáz. Byly zkoušeny s dobrými účinky u nemalobuněčného karcinomu plic a u karcinomu prostaty. Snášenlivost léčby byla dobrá, z nežádoucích účinků se často uváděly bolesti kloubů a únava. Z dalších inhibitorů metaloproteáz lze uvést karboxyamidotriazol (CAI). Také antibiotikum ze skupiny tetracyklinů minocyclin inhibuje angiogenezi svou antikolagenázovou aktivitou.

Jiné možnosti angiogenní inhibice

Jak již bylo uvedeno, v procesu angiogeneze se uplatňují různé biomodulátory, zejména integriny. Monoklonální protilátky proti integrinům mohou blokovat stimulační účinek integrinů na apoptózu. K dispozici je např. vitaxin, protilátka proti av-b1 integrinu [37]. Jestliže novotvořená céva roste na fibrinové matrici, zdá se logické, že omezení tvorby fibrinu může rovněž brzdit angiogenezi a růst nádoru. Prokázali jsme omezení růstu implantovaného fibrosarkomu u myší po předběžné aplikaci heparinu nebo defibrázy [20]. Přímá inhibice angiogeneze je však účinnější, a proto se výzkum orientuje na prověřování antiangiogenního účinku různých látek. V experimentu byly takové účinky zjištěny u makrolidového antibiotika claritromycinu a u antimykotika clotrimazolu. Novou látkou, s jejímž klinickým testováním se má začít v letošním roce, je 2-methoxyestradiol (2NE2). Po perorálním podání vykazuje jak protinádorovou, tak antiangiogenní aktivitu [31]. Antiangiogenní účinky byly popsány též u některých induktorů diferenciace, jako jsou retinoidy nebo deltanoidy, a u inhibitorů NO syntázy.

Stojí též za zmínku, že některá protinádorová chemoterapeutika a některá jiná léčiva mají výraznou antiangiogenní komponentu. Z cytostatik byly antiangiogenní účinky zjištěny u taxanů, antracyklinových antibiotik, mitoxantronu a u inhibitorů topoizomerázy I. Tyto účinky přetrvávají v období, kdy se vyvine rezistence nádorových buněk k danému cytostatiku, neboť u endotelií se rezistence nevyvíjí (jsou geneticky stabilní). Vzhledem k rozdílným mechanismům účinku chemoterapie a antiangiogenních látek se zdá velmi racionální kombinace obou léčebných metod. Praktické zkušenosti však jsou v tomto směru omezené. Stejně tak nelze nyní posoudit výhody současného podání různých inhibitorů angiogeneze, i když se tato možnost jeví jako perspektivní.

Závěr

Přes slibné vyhlídky je antiangiogenní terapie zatím výsadou výzkumných pracovišt. Je to zpravidla léčba dlouhodobá a její hodnocení je ve srovnání s účinky chemoterapie poměrně obtížné. Je proto třeba v tomto smyslu korigovat zprávy sdělovacích prostředků přisuzující těmto lékům zcela mimořádné účinky, a předejít tak zbytečnému stresu nemocných a jejich příbuzných, který pramení ze zbytečného shánění nedostupných léků.

Tento příspěvek vznikl s podporou grantu výzkumného záměru MSM 111100004.