Éra biologické terapie

Idiopatické střevní záněty (IBD), Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida, jsou vedle malignit trávicího ústrojí druhým nejdiskutovanějším tématem současné gastroenterologie. Narůstající výskyt, rozmanitý klinický obraz a především jejich nevyléčitelnost činí z těchto onemocnění velmi atraktivní cíl farmaceutického průmyslu. Poslední desetiletí přineslo z tohoto pohledu zásadní změnu a bez nadsázky může být označeno jako „dekáda biologické léčby IBD“.

Často si klademe otázky týkající se efektivity a nežádoucích účinků těchto nových léčiv a také jejich ekonomické náročnosti. Vedle těchto kruciálních hledisek je však nutno si uvědomit, že biologika zasáhla do oboru gastroenterologie mnohem hlouběji. Nejde jen o revoluční změnu ve výsledcích léčby, ale především o to, že si nová biologická léčba vynutila změnu přístupu v léčení a sledování pacientů s IBD. Zavedením této terapie nadešla nová éra, která vedla k další superspecializaci v oboru gastroenterologie. Na mezinárodním poli je toho dokladem vznik organizace ECCO (European Crohn’s & Colitis Organisation) v roce 2001. Součástí ECCO je v současné době i organizace Young ECCO (YECCO), která sdružuje mladé specialisty v oboru IBD, a také skupina zdravotních sester pracujících v této oblasti – Nurse ECCO (NECCO). Podívejme se tedy, k jakým změnám došlo v souvislosti s biologickou terapií v naší klinické praxi.

1. Biologická léčiva se rychle zařadila mezi nejúčinnější modality v terapii IBD a ne náhodou jsou považována za vrchol „terapeutické pyramidy“. Jejich účinek nastupuje promptně a tento fakt je o to významnější, že jsou podávána zpravidla při selhání ostatních konvenčních medikamentů (kortikoidů a imunosupresiv). Přinesla zásadní změnu v léčbě píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou a v případě infliximabu patří i mezi nejpoužívanější léky v terapii vysoce aktivní a fulminantní ataky ulcerózní kolitidy, kde do velké míry nahradila sice účinný, ale přece jen značně toxický cyklosporin A. Biologická léčba je dnes hlavním terapeutickým nástrojem při kortikodependentních formách IBD, které tvoří až polovinu všech případů. Především ale představuje v současnosti nejnadějnější (a dost možná jediný) typ léčby s tzv. chorobu modifikujícím účinkem. Potvrdí-li blízká budoucnost tento zásadní přínos biologické léčby, nepochybně dojde k dalšímu posunu v jejím podání v časnějších stadiích střevních zánětů.

2. Biologická terapie změnila způsob vedení léčby, a to hlavně u ambulantních pacientů. Aplikace biologik, monitorování efektivity terapie a nutnost trvalého sledování pacientů (především z důvodu rizika nežádoucích účinků) je již mimo „privátní“ vztah ošetřujícího gastroenterologa a nemocného s IBD. Jediný lékař by již nebyl schopen toto všechno zastat. Řešení proto spočívá ve vytvoření týmové spolupráce při léčbě a sledování těchto pacientů a také v kooperaci při řešení vzniklých komplikací. Termínem týmová spolupráce na horizontální úrovni máme na mysli nejen těsnou spolupráci mezi indikujícími gastroenterology, ale také spolupráci s odborníky z jiných medicínských oborů, jako jsou pneumologové, infektologové, imunologové, specialisté na intenzivní péči a dermatologové, kteří před érou biologické terapie nebyli běžnou součástí pracovních gastroenterologických týmů. Ve vertikální úrovni týmové spolupráce doznal obrovského významu střední zdravotnický personál. Jeho kontinuální vzdělávání a získávání zkušeností je v současné době vysoce aktuální a zdá se být nevyhnutelnou nutností. Koncepce tzv. IBD sester je klíčová pro týmovou práci a zvládnutí biologické léčby u pacientů s IBD. Sestry představují první linii komunikace mezi gastroenterologickým centrem a pacienty s IBD. V praxi se dnes často musí rozhodovat o závažnosti klinických příznaků; musí být proto informovány o možných rizicích léčby a o komplikacích v průběhu nemoci. Zdravotní sestry aplikují biologickou léčbu a je nezbytné je informovat o její podstatě, o léčebné strategii a také o možných nežádoucích účincích. Musí umět řešit alergické reakce v průběhu aplikace. Bez jejich aktivní pomoci by v současné době již žádné centrum podávající biologickou léčbu nemělo vůbec fungovat.

3. Biologická terapie, ačkoliv je velmi sofistikovaná a vytvořená na základě znalostí z výzkumů patogeneze střevních zánětů, nemá jednoznačně vysvětlený mechanismus příznivého protizánětlivého působení. Tím se naše současná situace značně podobá znalostem před rokem 1998, kdy byl zaveden do klinické praxe infliximab. Útěchou nám může být, že ani v případě jiných léčiv užívaných v terapii pacientů s IBD nemáme přesné znalosti o mechanismu jejich příznivých účinků.

4. Se zavedením biologické léčby si daleko více uvědomujeme také rizika, která biologická terapie, jako každá léčba zasahující do imunitních reakcí, s sebou přináší. V současné době se sice hodně diskutuje o možnosti vzniku lymfoproliferativních onemocnění, avšak klinicky relevantní jsou závažné, především virové a intracelulární infekce. Nejčastěji se však setkáváme s kožními změnami, které jsme před érou biologik nikdy u pacientů s IBD nepozorovali. Jedná se o směsici autoimunitních a infekčně podmíněných kožních nežádoucích účinků. Je zajímavé, že kůže a plíce jsou orgány s největší citlivostí na vznik komplikací při terapii biologiky. V případě kůže jde o velmi časté (až 20 % léčených) nežádoucí účinky, avšak jen výjimečně jsou důvodem k přerušení terapie. Naproti tomu plicní komplikace, jež se vyskytují podstatně méně často než předcházející, jsou vždy velmi závažné.

5. Daleko více pracujeme s novým termínem, který jsme před érou biologické terapie nebrali příliš vážně. Jde o rovnováhu mezi vynaloženými náklady na léčbu a dosaženým prospěchem pro pacienta, tzv. cost/benefit ratio. Důvod je prozaický: biologická terapie je tou nejdražší léčbou, kterou jsme dosud v terapii pacientů s IBD v klinické praxi měli. Je pochopitelné, že poskytovatel finančních prostředků na léčbu, tedy zdravotní pojišťovna, má zájem o co nejefektivnější terapii a zároveň jeho možnosti nejsou neomezené. Náklady na biologickou terapii mohou být poskytnuty jen určitému počtu pacientů. Je především na nás, abychom k biologikům přivedli všechny pacienty, kteří je skutečně potřebují, a nevyužívali tuto léčbu pro jiné pacienty z nejrůznějších odborných nebo společenských důvodů.

6. V průběhu deseti let se zcela zásadně změnily principy používání biologické terapie, především u infliximabu. Od původní strategie „on demand“, tj. epizodického podávání, přes období, kdy jsme preferovali přemosťující léčebnou strategii v kombinaci s imunosupresivy („bridge therapy“), až k současnému podávání v podobě dlouhodobé a řízené terapie („scheduled strategy“). V klinické praxi se u některých pacientů již nyní uplatňuje strategie s časným podáváním biologik, tzv. akcelerovaná step-up strategy. Zahájení biologické léčby v okamžiku diagnózy („top-down strategy“) je zatím futurologickou představou stále značně vzdálenou klinické praxi.

7. Od dospělých pacientů s Crohnovou nemocí (v ČR od roku 1999) se terapie infliximabem rozšířila také na nemocné s ulcerózní kolitidou (v roce 2006) a na dětské pacienty (v roce 2007). Do klinické praxe byla zavedena další látka – kompletně humánní monoklonální protilátka adalimumab, která je od roku 2007 povolena k terapii Crohnovy nemoci.

8. Doktor Daniel Present, přímý žák legendárního doktora Crohna a jeden ze zakladatelů moderní terapie střevních zánětů, kdysi řekl, že Crohnova nemoc je chorobou na celý život, a nikoliv stonáním na pár týdnů. Z toho také vyplývá, že imunomodulační terapie by měla probíhat po dlouhou dobu života postiženého jedince. Snahou je optimalizovat terapii s co největším efektem pro každého pacienta podle jeho odpovídavosti na léčbu, typu nemoci a přítomnosti vedlejších účinků. V poslední době se taková terapie označuje jako individualizovaná „léčba šitá na míru“ („tailoring therapy“). Jde o to, aby byla zajištěna ta nejbezpečnější léčebná strategie, která poskytuje pacientovi dlouhodobou remisi choroby.

9. Kontrolované klinické zkoušky jsou zásadní pro testování nových léčiv a na základě jejich výsledků jsou do klinické praxe zaváděny nové léky a nové léčebné strategie, resp. lékové kombinace. V posledních deseti letech byla publikována celá řada studií (ACCENT I, ACCENT II, ACT-1, ACT-2, REACH), které posuzovaly efektivitu infliximabu u různých typů Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy a také u dětských pacientů. Rovněž byly uveřejněny rozsáhlé mezinárodní studie s adalimumabem (CLASSIC-1, CLASSIC-2, GAIN, CHARM, ADHERE), které potvrdily efektivitu léčiva u nemocných s Crohnovou chorobou. Přínos klinických studií pro zavedení nových léčiv je neoddiskutovatelný. Problém však někdy vzniká tím, že průběh klinické studie a nástroje k monitoraci účinnosti terapie jsou nekriticky převáděny do klinické praxe. To je podle našeho soudu nesprávný přístup. Měli bychom mít na paměti, že klinická studie představuje arteficiální svět a zvláštní vědeckou disciplínu, která slouží k ověření testované hypotézy. Proto mnohé faktory, jako je výběr nemocných a hodnocení efektivity terapie, jsou z hlediska metodologického značně zjednodušeny. V klinické praxi, tedy v běžném životě, je většinou situace mnohem složitější a aplikace nástrojů používaných v klinické studii může být zavádějící.

10. Současná biologická léčba je stále velmi vzdálená tomu, aby představovala pro pacienty „terapeutické panaceum“, jež by definitivně řešilo problém idiopatických střevních zánětů, tj. vleklý a relabující průběh, těžko odhadnutelný vývoj a vznik komplikací. Omezeními jsou především ztráta účinnosti v průběhu léčby u významné části pacientů (20–30 %) a možné závažné nežádoucí účinky. A tak prožíváme období „boomu“ klinických studií s novými biologiky, ať již jsou v perorální podobě, nebo je jejich účinek zaměřený na jiné struktury, než je blokování aktivity cytokinu TNF-α. Cílem farmaceutického průmyslu je vytvořit látku, která by byla úspěšná v klinické praxi a přinesla svému výrobci finanční zisk. Může se to zdát málo a můžeme takový přístup považovat za výhradně komerční, avšak takový je současný svět. V každém případě je zřejmé, že bez finančních prostředků, jež farmaceutické společnosti vkládají do výzkumu, by nemohlo dojít k dalšímu pokroku v terapii střevních zánětů. A o to stojí všichni: pacienti se svými rodinami i zdravotníci pečující o tyto chronicky a nevyléčitelně nemocné.