Metabolický syndrom

Metabolický syndrom (MS) je znám již téměř jedno století. Byl však označován celou řadou synonym, např. hyperplastický syndrom, civilizační syndrom, hyper-tonicko-metabolický syndrom, „Deadly quartet“, syndrom X, Reavenův syndrom, syndrom inzulinové rezistence apod. Všechna tato označení více či méně vystihovala charakteristiku a rizikovost tohoto stavu. Ještě donedávna se objevovalo mnoho pochybností o existenci i o významu tohoto syndromu. Metabolický syndrom lze charakterizovat jako soubor rizikových faktorů nebo nemocí, které se často vyskytují společně a které vedou předčasně k rozvoji aterosklerózy a jejích komplikací, především ke vzniku kardiovaskulárních onemocnění (KVN) a diabetes mellitus 2. typu (DM2). Většina expertů považuje za patofyziologický podklad MS inzulinovou rezistenci, tj. sníženou citlivost tkání využívat inzulin ke zpracování glukózy. Inzulinová rezistence je podle této hypotézy příčinou vyšší centrální a poté i periferní sympatické nervové aktivity. Někteří experti považují za primární poruchu zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému, která způsobuje ve svalech i jiných tkáních inzulinovou rezistenci a podílí se na vysokém kardiovaskulárním riziku nemocných s MS. Metabolický syndrom se vyvíjí v čase u jedinců s genetickou predispozicí při nevhodném životním stylu, tj. při nadměrném energetickém příjmu a nedostatečné pohybové aktivitě nebo při kouření. Genetickou predispozici lze zjistit z rodinné anamnézy; pokud někdo z rodičů prodělal v časném věku (tj. otec do 55 let a matka do 65 let) kardiovaskulární příhodu (srdeční infarkt nebo cévní mozkovou příhodu nebo jiné komplikace aterosklerózy) anebo je alespoň jeden z rodičů hypertonik nebo diabetik 2. typu, nese jejich potomek vysoké riziko rozvoje MS.

Diagnostika MS je velmi obtížná, neboť MS se vyvíjí v čase v závislosti na životním stylu, genetické predispozici a věku. V klinické praxi se dnes užívají jednoduchá kritéria pro diagnostiku MS, která byla vytvořena v roce 2001 v rámci National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III [1]). Podle této definice se MS vyskytuje u jedinců se třemi a více z pěti uvedených rizikových faktorů, přičemž zvýšená glykémie nalačno nemusí být vždy přítomna (viz tab. 1). Při použití této definice se vyskytuje MS v naší dospělé populaci do věku 65 let u 25 % žen a 32 % mužů. S věkem však prevalence MS dále stoupá.

Nyní máme k dispozici nová, ještě přísnější kritéria pro definici MS, která vytvořila IDF (International Diabetes Federation) [2]. Tato doporučení definují metabolický syndrom jako přítomnost centrální (abdominální) obezity (obvod pasu ≥ 94 cm u mužů a ≥ 80 cm u žen – pro evropské populace) a současný výskyt alespoň dvou z následujících kritérií:

– ‑triglyceridy > 1,7 mmol/l nebo specifická léčba zaměřená na snížení hladiny triglyceridů;

– ‑HDL cholesterol < 0,9 mmol/l u mužů nebo < 1,1 mmol/l u žen nebo specifická léčba;

– ‑TK ≥ 130/85 mmHg nebo antihypertenzní léčba;

– ‑glykémie nalačno ≥ 5,6 mmol/l nebo diagnostikovaný diabetes 2. typu.

Metabolický syndrom je považován za významný prozánětlivý, prokolagulační a proaterogenní stav, který přináší vysoké riziko pro KVN; představuje vyšší riziko, než by bylo to, které vznikne prostým součtem příspěvků jeho jednotlivých rizikových faktorů. Lehký zánět endotelu a jeho dysfunkce se podílejí na rozvoji aterogeneze i na sklonu k trombogenezi, tj. na vysokém riziku vzniku aterotrombotických kardiovaskulárních příhod.

U MS je porušená hemostáza, tzn. rovnováha mezi koagulačními a fibrinolytickými procesy. Jedinci s MS mají větší sklon k trombogenezi, ale zároveň mají sníženou fibrinolýzu, a proto je tento stav označován jako protrombotický. Je známo, že stavy vedoucí k trombogenezi jsou spojeny s vyšším rizikem rozvoje KVN. Dysregulaci hemostázy u jedinců s MS způsobuje řada faktorů: aktivace endotelu, hyperaktivita trombocytů, hyperkoagulace a hypofibrinolýza. Právě snížená fibrinolýza je hlavní poruchou související s inzulinovou rezistencí a metabolickým syndromem a projevuje se zvýšenou hladinou inhibitoru pro plazminogenový aktivátor (PAI-1) při současné nižší hladině tkáňového plazminogenového aktivátoru (t-PA). PAI-1 je produkován u osob s MS především endotelem a tukovými buňkami [3].

Lehký zánět endotelu zprostředkovaný cytokiny také souvisí s endotelovou dysfunkcí u osob s MS a s jeho vysokým rizikem pro aterotrombózu. Endotelová dysfunkce se známkami zánětu ve stěně arterií se považuje za počáteční stadium aterogeneze. Je zodpovědná za rozvoj mikroalbuminurie, která je známkou vysokého rizika mikro- i makroangiopatických komplikací u osob s MS a diabetem. Endotelová dysfunkce u osob s MS je způsobena řadou faktorů, kde vedle vyššího TK hrají jistě důležitou úlohu i metabolické faktory spojené s inzulinovou rezistencí. Na dysfunkci endotelu poukazují vyšší hladiny cirkulujících cytoadhezivních molekul ICAM (intercellular adhesion molecule, mezibuněčná adhezivní molekula), VCAM (vascular cell adhesion molecule, cévní buněčná adhezivní molekula) a selektinů E a P, ale i vyšší hladiny von Willebrandova faktoru, fibrinogenu a C-reaktivního proteinu, solubilního trombomodulinu a endotelinu-1. Je patrno, že endotelová dysfunkce je spojena jak s poruchou hemostázy, tak se zánětem, který představuje počátek aterosklerózy a který se projevuje poruchou vazodilatačních funkcí endotelu prokázanou u osob s inzulinovou rezistencí a MS.

Především nespecifický marker zánětu C-reaktivní protein (CRP) zjištěný vysoce senzitivní metodou (hs-CRP) je již při relativně nízkých hladinách spolehlivým ukazatelem rizika aterosklerózy a jejích komplikací u osob s MS. Hodnota hsCRP < 1 mg/l znamená nízké riziko, 1–3 mg/l středně těžké riziko a hsCRP > 10 mg/l představuje vysoké riziko [4]. U osob s MS byla popsána také významně vyšší hladina TNF-a (tumor necrosis factor alfa) a IL-6 (interleukin-6), což je u těchto osob v pozitivní asociaci s vyšším rizikem vzniku DM2. Zmíněné látky jsou produkovány především monocyty, ale i jinými buňkami a hrají důležitou spojovací roli mezi obezitou, inzulinovou rezistencí a sníženou fibrinolýzou u osob s MS a jsou zároveň markery vysokého kardiovaskulárního rizika. Také adiponectin je velmi zajímavý protein produkovaný tukovými buňkami. Je známo, že je snížen u obézních osob i u osob s MS. I když jeho fyziologická role není zcela objasněna, nižší hladiny adiponectinu byly zjištěny u osob se zvýšenými zánětlivými markery a u nemocných s KVN.

MS a především inzulinová rezistence souvisí s řadou dalších nemocí, jako jsou některé maligní nádory. Zda vznik nádorů souvisí s obezitou, nebo přímo s inzulinovou rezistencí, není vždy zcela jasné; jedná se především o kolorektální karcinom, karcinom prsu u žen a karcinom prostaty u mužů, ale i jiných nádorů. Steatózu jater jsme dříve nedávali do souvislosti s MS, ale dnes je již jasné, že ukládání tuku do jater (ale i do svalové tkáně) je typický jev u nemocných s MS a inzulinovou rezistencí. Příčinou je neschopnost tukových buněk ukládat další tuk, který je pak distribuován i do jiných tkání a orgánů. Jaterní steatóza může přecházet do steatofibrózy a ve fázi porušené tolerance glukózy či diabetu až do cirhózy jater. Další poruchou, která se často vyskytuje u osob s MS a abdominální obezitou, je spánková apnoe. Této poruše dýchání věnují v poslední době velkou pozornost pneumologové, neboť vede k rozvoji hypoxémie a dále k plicní i systémové hypertenzi. Vyhledávání nemocných se spánkovou apnoí a její léčba má velký význam pro zlepšení kvality života i pro snížení rizika KVN.

Vztah deprese a inzulinové rezistence

Depresivní poruchy zahrnují podle Diagnostického a statistického manuálu Americké psychiatrické asociace z roku 1994 rozmanité psychické i somatické příznaky, které trvají alespoň dva týdny a déle [5]. Řadí se k nim především smutná nálada po většinu dne, snížení zájmu o denní aktivity, insomnie nebo hypersomnie, psychomotorická retardace nebo agitovanost, změny chuti k jídlu ve smyslu snížení i zvýšení a z toho plynoucí neúmyslný úbytek nebo přírůstek hmotnosti. Častým příznakem je celková únava nebo ztráta energie, pocit bezcennosti nebo viny, problémy s koncentrací a pamětí a u těžkých depresí dokonce sebevražedné tendence.

Lehčí deprese jsou často těžko rozpoznatelné, dříve se nazývaly larvované deprese. Tyto depresivní poruchy se mohou projevovat také pouze somatickými příznaky bez zjevné organické poruchy, např. bolestí hlavy, opresemi na hrudi, dráždivým tračníkem nebo dyspeptickým syndromem, slabostí, únavou aj. Depresivní poruchy se často spojují s anxietou, která zahrnuje řadu psychických poruch, např. panickou ataku, obsesivně-kompulzivní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu aj. Anxieta může být generalizovaná, nebo specifická, kdy se hovoří o fobii, a nejčastější je sociální fobie.

Diagnostika depresí a jejich odlišení od dalších psychických poruch je samozřejmě doménou psychiatra. Přesto je třeba i v běžné klinické praxi více myslet na depresivní poruchy, neboť jejich výskyt je u interně nemocných i v obecné populaci daleko vyšší, než se předpokládalo. Pro hodnocení deprese či anxiety v klinické praxi nebo i ve výzkumných studiích se používají speciální dotazníky tzv. sebeposuzovací škály, které mají dobrou (až 95%) senzitivitu pro zachycení deprese. Lehčí typy depresí se častěji vyskytují u chronicky nemocných, např. u nemocných rakovinou, u nemocných s chronickými příznaky řady interních onemocnění a u nemocných po akutních srdečních nebo cévních atakách. Klinické studie dokládají, že deprese zhoršuje průběh onemocnění a např. u nemocných po infarktu myokardu dokonce zhoršuje kardiovaskulární mortalitu.

Vztah depresivní poruchy a inzulinové rezistence byl poprvé popsán v roce 1965 H. M. van Praagem, který si povšiml porušené utilizace glukózy u nemocných s depresí [6]. Jiné práce ukázaly, že inzulinová rezistence v mozkové tkáni vede k poruše sympatické nervové aktivity a ke vzniku deprese, a tak vznikla tzv. katecholová hypotéza deprese. Český psychiatr Horáček popsal vztah mezi periferní inzulinovou rezistencí a centrální deficiencí serotoninergního systému [7]. Finská studie sledující více než 400 žen středního věku prokázala, že u žen s depresí a jinými psychopatologiemi se častěji rozvinul metabolický syndrom inzulinové rezistence [8].

Naše plzeňská studie provedená u dobrovolníků (n = 350) vybraných z populačního souboru primárně preventivní epidemiologické sondy PILS II a III (Pilsen Longitudinal Study) prokázala také souvislost mezi depresivní poruchou a metabolickým syndromem (MS). Depresivní porucha byla zjištěna pomocí Zungova dotazníku u 31% populačního vzorku (u 30 % žen a 23 % mužů) průměrného věku 52 Î 11 let (viz graf 1).

 Ženy měly téměř 2krát častější výskyt deprese oproti mužům, jak je také popisováno v řadě studií depresivních poruch. Osoby s MS definovaným podle NCEP III (tj. podle amerického Národního cholesterolového edukačního programu z roku 2001) měly 2krát častější výskyt depresivní poruchy oproti osobám bez MS. Depresivní muži a ženy měli také významně vyšší hladinu plazmatických triglyceridů nalačno a trend k nižší hladině HDL cholesterolu (tj. měli častěji typickou inzulinorezistentní dyslipidémii) a měli také větší obvod pasu svědčící o abdominální obezitě. Při hledání patofyziologického podkladu deprese u osob s MS jsme zjistili možnou souvislost s vyšší hladinou kortikoidů, tj. s hypotézou aktivace neurohormonální osy mozková kůra-hypotalamus-nadledvinky, jak se popisuje v odborné literatuře. Vyšší hladina inter-leukinu-6 (IL-6) vypovídá o vysokém kardio- vaskulárním riziku těchto osob s MS a depresivní poruchou [9, 10].

Vzniká otázka, zda farmakologické ovlivnění depresivní poruchy může zlepšit nejen psychický stav dané osoby, ale i ostatní metabolické či kardiovaskulární rizikové faktory a tím i celkové kardiovaskulární riziko. Tuto otázku jsme si položili v našem výzkumném úkolu Deprese a inzulinová rezistence, který řeší naše pracoviště ve spolupráci s Psychiatrickou klinikou (LF UK a FN Plzeň). Tato práce je podpořena výzkumným grantem IGA MZČR 7434 – 3 (2003–2005).

Metabolický syndrom je dnes středem zájmu různých specialistů: diabetologů, neboť se jedná o prediabetický stav; odborníků zabývajících se lipidy, neboť součástí MS je zajímavá dyslipidémie charakterizovaná vyšší hladinou triglyceridů stanovenou nalačno, nižší hladinou HDL cholesterolu a normální nebo dokonce nižší hladinou LDL cholesterolu, který má však odlišnou kvalitu – skládá se z tzv. malých denzních LDL částic. Soustředěnou pozornost věnují metabolickému syndromu specialisté na problematiku hypertenze, neboť MS je často spojen s mírnou hypertenzí, dále obezitologové pro abdominální obezitu, která zhoršuje přítomnou inzulinovou rezistenci a nese s sebou další rizika pro aterosklerózu a DM2. A samozřejmě je metabolický syndrom středem zájmu i preventivních kardiologů, neboť představuje komplex rizikových faktorů pro kardiovaskulární nemoci. Proto je toto číslo časopisu Remedia věnováno problematice metabolického syndromu – tj. velikému paradigmatu medicíny posledních let. Různé úhly odborných pohledů ukazují, jaká úskalí MS přináší a zda lze tento syndrom ovlivnit. Cílem veškerého snažení je zabránit rozvoji MS do ireverzibilního stavu porušené tolerance glukózy, tj. do diabetu 2. typu, který představuje pro tyto nemocné 3–4krát vyšší riziko rozvoje aterotrombotických nemocí, především infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Pokud by se nepodařilo zastavit rostoucí prevalenci MS a diabetu 2. typu, znamenalo by to následný vzestup kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti.