Optimistický směr aktivní buněčné imunoterapie

Vážení a milí čtenáři,

časopis Remedia přináší opakovaně aktuality z oblasti inovativních terapeutických postupů a nejinak je tomu také v tomto čísle. Klinická onkologie v jednotlivých subspecializacích zaznamenala za posledních dvacet let řadu až neuvěřitelných pokroků jak na poli diagnostiky, tak v oblasti léčebných metod. V současnosti se stává realitou dobré klinické praxe personalizovaná medicína. Tento trend je viditelný i v onkogynekologii. Centralizací zejména operační léčby, která je stále u většiny časných stadií zhoubných nádorů reprodukčních orgánů u žen základní a hlavní terapeutickou metodou, se nám na základě léčebných výsledků podařilo dostat se mezi nejvyspělejší země. Přesto máme mezi onkogynekologickými malignitami „černou můru“ ‒ jde o skupinu ovariálních karcinomů, kde stále hledáme optimální postupy, které by zlepšily výsledky léčby. Posun znalostí v patogenezi, genetice a histopatologii přinesl novou subklasifikaci jednotlivých typů ovariálních karcinomů. U tzv. high grade serózních karcinomů, které představují nejčastější variantu ovariálních nádorů, prokážeme genetické mutace BRCA1 a BRCA2 v 25 %, u další části prokazujeme rovněž somatické mutace. Statistická data terapeutických výsledků jsou však neúprosná – na toto onemocnění stále umírá více než 70 % pacientek. V roce 2015 bylo v ČR diagnostikováno 1 023 nových případů a bylo hlášeno 734 úmrtí. Bohužel trend indexu incidence a mortality posledního období mezi lety 2010–2015 není optimistický, jeho hodnota v roce 2015 byla dokonce nejhorší za posledních dvacet let. Proto je každý pozitivní výsledek klinických studií přijímán s velkým zájmem a je sledováno, zda se prostřednictvím některé modality inovativních postupů nepodaří zlepšit nejen dobu do progrese onemocnění, ale zejména celkové přežití.

Do léčby recidiv i do primární léčby vstoupily inhibitory angiogeneze. Dokáží prodloužit dobu do progrese, ale nezlepšují výsledky přežití. Větší naděje jsou vkládány do skupiny PARP (poly ADP ribóza polymeráza) inhibitorů. Tato skupina se ukázala jako vysoce účinná u žen s germinálními mutacemi, avšak klinické studie ukazují i na její účinnost u žen bez těchto mutací. V současnosti je v ČR schváleno užití prvního PARP inhibitoru pro léčbu recidiv ovariálních karcinomů. Asi nejslibnější cestou dnešního vývoje jsou léčiva moderní cílené imunoterapie. Historické studie využívající imunoterapii (interleukiny, interferony) v léčbě ovariálních karcinomů přinesly zklamání a nijak neprodloužily celkové přežití. Od poznání mechanismu účinku receptoru programované buněčné smrti 1 (PD 1) a jeho ligandu (PD L1), které napomáhají útlumu imunitní reakce po aktivaci T lymfocytů, byl jen krok k vývoji několika specifických monoklonálních protilátek (anti PD 1 a ­anti PD L1), jež působí proti tomuto imunosupresivnímu efektu. U některých solidních nádorů podávání těchto tzv. checkpoint inhibitorů (inhibitorů kontrolních bodů) prokázalo velmi zajímavé účinky a jsou dnes testovány v klinických studiích i u ovariálních karcinomů. Jejich užití však vyvolává řadu otázek od správného zařazení těchto látek v managementu léčby a vztahu k chemoterapii přes zcela odlišné spektrum nežádoucích účinků až po nestandardní modely léčebných odpovědí.

Další směr v imunoterapii představuje využití aktivní buněčné imunoterapie. Nás může těšit, že v této oblasti jsme v ČR předběhli nejrenomovanější světové laboratoře. V letošním roce byla na kongresu ASCO (American Society of Clinical Oncology) ústně prezentována data multicentrické mezinárodní studie fáze II (SOV01) s imunoterapeutickou vakcínou DCVAC/OvCa. U jejího zrodu stála skupina odborníků z 2. LF UK vedená profesorkou Jiřinou Bartůňkovou a profesorem Radkem Špíškem. Následný vývoj tohoto projektu již financuje a řídí SOTIO, biotechnologická společnost vlastněná skupinou PPF. Imunoterapeutická vakcína DCVAC/OvCa je vyráběna z vlastních bílých krvinek monocytů, jež jsou získány od pacientky po iniciální chirurgické léčbě před zahájením chemoterapie. Ty se přemění v laboratoři na nezralé dendritické buňky, které jsou přidány k nádorovým buňkám linií ovariálních karcinomů „zabitým“ vysokým hydrostatickým tlakem. Z aktivovaných dendritických buněk je následně připraveno 12–16 dávek vakcíny. Studie SOV01 se tedy zaměřila na první linii léčby po úspěšné radikální operaci ovariálních karcinomů stadia III a IV bez nádorového rezidua nebo s maximálním reziduem do 1 cm. Pokud byla vakcína podána po skončení první linie standardní chemoterapie karboplatina + paklitaxel (tzv. maintenance léčba), došlo ke snížení rizika progrese o 60 % oproti standardní chemoterapii nebo oproti rameni, v němž v průběhu první linie chemoterapie byla současně aplikována vakcína. V hodnoceném parametru přežití bez progrese bylo prokázáno vysoce signifikantní zlepšení z 18,6 měsíce na 24,3 měsíce. Stejný trend vykazoval také parametr tzv. přežití bez progrese bio (měřeno vzestupem hodnoty markeru CA 125) a i při nezralosti studie též parametr celkového přežití. Tyto výsledky klinického sledování fáze II jsou velice optimistické a vzbudily celosvětově zaslouženou pozornost, protože v první linii u takto definované skupiny pokročilých ovariálních nádorů zatím žádná maintenance léčba nesignalizuje možnost zlepšení nejdůležitějšího cíle ‒ tedy podílu vyléčených pacientek. Nežádoucí účinky vakcíny byly zaznamenány pouze do stupně dva a u žádné nemocné nebyly příčinou přerušení terapie. Aktivní buněčná terapie v režimu maintenance podání je především bojem se zbytkovými buňkami, které nezlikvidovala operační léčba a chemoterapie. Tyto buňky se ve více než 50 % aktivují po „úspěšné“ standardní chemoterapii a vedou ke vzniku recidivy. Současná data ukazují, že vakcína ve formě aktivní buněčné terapie má šanci se vypořádat s nádorovými buňkami, které přežily chemoterapii. Pokud tento koncept bude fungovat, dokážeme nejen prodloužit život, ale rovněž vyléčit větší procento postižených žen.

Česká stopa na ASCO 2018 v oblasti buněčné imunoterapie ovariálních nádorů byla ještě podpořena posterovým sdělením fáze II studie SOV02 u chemosenzitivních recidiv ovariálních karcinomů. I zde aplikace DCVAC/OvCa prodloužila přežití oproti pouhé chemoterapii v terapii recidiv. Optimistické výsledky zejména studie SOV01 u maintenance léčby v první linii bude třeba potvrdit klinickým hodnocením fáze III. Je příjemné, že za jedním ze světélek na cestě k lepším výsledkům v léčbě ovariálních karcinomů stojí čeští výzkumníci a český výrobce biotechnologických produktů.