Pro pacienty s roztroušenou sklerózou je klíčová vysoce efektivní léčba od počátku nemoci, vakcinaci je třeba individuálně zvažovat
Současné možnosti léčby roztroušené sklerózy (RS) se dramaticky změnily v posledních několika letech. Je to samozřejmě z důvodu uvedení nových a účinnějších molekul na trh, ale také především díky změně paradigmatu léčby z opatrné postupné eskalace (kterou vidíme v kazuistikách pacientek s dlouhým průběhem RS) směrem ke konceptu nulové tolerance aktivity choroby a k proaktivnímu přístupu ve znamení vysoce efektivní terapie co nejdříve po stanovení diagnózy. Přechod k tomuto postupu nám umožnila data reálné klinické praxe [1], tedy dlouhodobá data o vývoji pacientů při léčbě různými léky. Tato data nemohou zajistit registrační studie, které mají omezené trvání. Česká republika přispívá k těmto údajům svým registrem pacientů s RS – ReMuS −, který vznikl v roce 2013 a do něhož jsou zapojena všechna česká centra pro léčbu RS [2].
Zásadním patologicko‑radiologickým přínosem podporujícím tento druhý léčebný algoritmus je tzv. doutnající RS. Jde o rozpoznání toho, že patologické procesy, které jsme si obvykle rozdělovali na zánět u remitující choroby a neurodegeneraci u progresivní RS, jdou ruku v ruce nejen od klinického začátku nemoci, ale nepochybně už roky předtím, v tzv. prodromálním stadiu, kdy nemocný netrpí ještě žádnou neurologickou symptomatologií typickou pro RS. Naše představa o tom, že jde o T buněčně zprostředkovanou nemoc, je nyní obohacena nejen o poznatky o roli B lymfocytů, což efektně dokázaly studie s anti‑CD20 terapií, ale také o úloze aktivované mikroglie. I mikroglii jsme nahlíželi zjednodušeně – jako „hodnou“ napomáhající reparaci myelinu a jako „zlou“ přispívající k rozdmychávání zánětu. Existuje však celá škála přechodů a bohužel již u radiologicky izolovaného syndromu lze prokázat obrovské množství aktivované mikroglie v mozku pacientů, kteří dospějí k RS [3].
Spolupráce mikroglie a B lymfocytů vytváří neustálý příliv zánětlivého potenciálu v mozku pacientů s RS. Proto už je dnes zcela nepřijatelný postoj „watch and wait“, který byl donedávna mnohde uplatňován a pacienti byli ujišťováni o benigním průběhu choroby. Současný postoj charakterizuje aktivní léčba od prvních neurologických příznaků nemoci (ale už i to je možná pozdě). Proto se většinou zvažují prognostické faktory, a pokud jsou při prvním vyšetření magnetickou rezonancí přítomny gadolinium vychytávající léze, léze v míše nebo infratentoriálně, přistupuje se k zahájení léčby vysoce efektivními léky (high efficacy therapy, HET) hned po první atace.
Dlouhodobá data ukázala, že pacient, který je léčen v krátké době po stanovení diagnózy pomocí HET, má dlouhodobě lepší prognózu a progresivní fáze se u něj dostavuje později [1]. To má nejen medicínské a lidské, ale i ekonomické rozměry, které nejsou zanedbatelné. Ke kvalitě života patří i schopnost pracovat a nebýt závislý na sociálních dávkách. Anti‑CD20 terapie náleží mezi jedny z nejoblíbenějších HET. Výhodou se v budoucnu stane i snadnost plánování těhotenství. Kojení při léčbě monoklonálními protilátkami sice nebylo studováno (data jsou samozřejmě prospektivně sbírána), avšak z farmakologické povahy protilátek vyplývá, že do mléka jich přechází naprosté minimum, které se navíc stejně nedostává do oběhu kojence, ale proniká do jeho zažívacího traktu. Nebezpečí ovlivnění jeho imunitního systému je tedy řádově zanedbatelné.
Mezi oblíbené HET patří i modulátory sfingosin‑1‑fosfátových (S1P) receptorů. Jeden z nich je registrován jako jediný z léků i pro tzv. sekundární progresi RS. Proč takzvanou? Protože víme, že procesy, které jsme dříve považovali za podklad progresivního stadia, se ukázaly jako velmi aktivně přítomné od počátku choroby. Roztroušená skleróza tedy představuje kontinuum, jež v průběhu času jen zavírá zánět za hematoencefalickou bariéru. Zánět není vyhaslý a neurodegenerativní procesy vedoucí ke ztrátě axonů jsou přítomny po celou dobu nemoci. Proč to není vidět? Protože mozek má zpočátku dostatek rezerv. Těch však postupně ubývá.
Po skončení studie EXPAND jsme se velmi těšili, že naši pacienti, kteří se pozvolna zhoršovali na prvoliniové injekční léčbě (dlouhodobě stabilizovaných je jich opravdu naprosté minimum), budou mít k dispozici efektivní terapii, jež zpomalí progresi onemocnění. Informace v souhrnu údajů o přípravku a úhradová kritéria nás však zklamaly. Vyžadují aktivitu choroby, která je srovnatelná se všemi léky pro remitující RS, což i ve světle výsledků studie EXPAND nedává smysl. Proto se k této léčbě dostane minimum pacientů, kteří by z ní ještě mohli mít prospěch. Navíc jde o stárnoucí populaci nemocných a nevíme, jaká bude dlouhodobá interakce siponimodu se stárnoucím imunitním systémem. Z tohoto důvodu je tyto pacienty třeba intenzivně sledovat nejen co do efektu, ale i z hlediska nežádoucích účinků a signálů imunosenescence, především častějších infekcí. Přitom půjde o populaci, která nebude dostatečně odpovídat na případná doporučená očkování, jak se ukázalo během covidové pandemie.
Mezinárodní doporučení k očkování pacientů s RS odpovídají doporučením u zdravé populace. Je třeba si uvědomit, že každé očkování je impulzem pro imunitní systém stejně jako infekční onemocnění. A stejně jako infekční onemocnění může být spouštěčem aktivity nemoci. Publikovali jsme výsledky ze sledování jednoho z největších souborů pacientů, kteří jednak onemocnění covid‑19 prodělali a jednak byli očkováni [4]. Aby naše práce byla objektivní, srovnali jsme období před covidem‑19 a před vakcinací s obdobím po prodělaném onemocnění covid‑19 nebo po vakcinaci a vypočítali jsme míru relapsů. To nám umožnilo ukázat, že vakcinace zvyšuje výskyt relapsů (ačkoliv mírně, a navíc relapsů s mírným průběhem) a rovněž samozřejmě prodělaná infekce zvyšuje počet relapsů. Není to překvapením, ukazuje to však, že k očkování pacientů s RS je třeba přistupovat s velkou opatrností a odpovědností, po dohodě s nemocným, s přihlédnutím nejen k jeho terapii probíhající nebo plánované, ale i k jeho životnímu stylu, práci (možnost větší či menší expozice infekčnímu prostředí), předchozím prodělaným infekcím, současnému výskytu infekce v domácím prostředí, přítomnosti dětí navštěvujících školku nebo první ročníky základní školy apod. Vždy je také třeba zvážit, zda je očkování nezbytné a v případě infekce život zachraňující. V době pandemie se ukázalo, že starší pacienti s větší disabilitou a komorbiditami jsou vystaveni většímu nebezpečí závažného průběhu covidu‑19, a platí to jistě i pro další infekce (chřipka, pneumonie), pouze neexistuje takové množství systematicky sbíraných dat.
Je třeba také opakovaně upozorňovat populaci pacientů s RS na dodržování zcela zásadních protiepidemických opatření, k nimž patří omezení účasti na hromadných akcích v době epidemie, mytí rukou a použití roušek. Je zajímavé, jak celá naše populace rychle zapomněla na použití roušek jako na možnost skvělé ochrany proti infekcím horních cest dýchacích.
Doporučení očkovat živými vakcínami v mezinárodních guidelines skutečně překvapuje. Myslím, že cestování do zemí, kde jsou tato očkování vyžadována (tzn. hrozí tam reálné nebezpečí infekce, proti které nebyl náš imunitní systém „vycvičen“), by mělo být výhradně na vlastní nebezpečí řádně poučeného pacienta.
Léčba RS se naštěstí posunuje stále více k momentu stanovení diagnózy a případy uváděné v publikovaných kazuistikách by měly být čím dál tím vzácnější. Efektivní kontroly nemoci je třeba dosáhnout v jejích začátcích, abychom nástup progresivních stadií mohli co nejvíce oddálit. Současný problém je, že progresi měříme nevhodnými a hrubými nástroji, přitom pacient si je jí dobře vědom. V rámci škály disability (EDSS) je však stále hodnocen jako „stabilní“, protože tento nástroj citlivější rozlišení neumožňuje. Přibývá však dalších možností, jak postup progrese měřit objektivně, často digitálními prostředky, ale s tím musí jít ruku v ruce i to, že pacientovi s progresí máme co nabídnout. Do klinického použití míří inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy, které blokují signalizaci jak v B buňkách (k tomu jsou využívány již v onkologii), tak naštěstí i v mikroglii [5,6]. Svítá tak možná na lepší časy jak pro pacienty s RS, tak pro nás, ošetřující lékaře.
Literatura
[1] He A, Merkel B, Brown JWL, et al; MSBase study group. Timing of high‑efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol 2020; 19: 307−316.
[2] Hrnciarova T, Drahota J, Spelman T, et al. Does initial high efficacy therapy in multiple sclerosis surpass escalation treatment strategy? A comparison of patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis in the Czech and Swedish national multiple sclerosis registries. Mult Scler Relat Disord 2023; 76: 104803.
[3] Giannetti P, Politis M, Su P, et al. Increased PK11195‑PET binding in normal‑appearing white matter in clinically isolated syndrome. Brain 2015; 138: 110−119.
[4] Stastna D, Menkyova I, Drahota J, et al. To be or not to be vaccinated: The risk of MS or NMOSD relapse after COVID‑19 vaccination and infection. Mult Scler Relat Disord 2022; 65: 104014.
[5] Krämer J, Bar‑Or A, Turner TJ, Wiendl H. Bruton tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2023; 19: 289−304.
[6] Montalban X, Arnold DL, Weber MS, et al; Evobrutinib Phase 2 Study Group. Placebo‑Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2019; 380: 2406−2417.