Dilatační kardiomyopatie po léčbě antracykliny

Autorka prezentuje případ 50leté pacientky léčené chemoterapií pro karcinom pravého prsu, u které se během jednoho roku po podání doxorubicinu v kombinaci s cyclophosphamidem projevila těžká dilatační kardiomyopatie jako pozdní kardiotoxický účinek antracyklinu. Diskutují se možnosti diagnostiky, snížení kardiotoxicity při léčbě antracykliny a možnosti současné léčby antracyklinové kardiopatie.

Úvod

Dilatační kardiomyopatie je onemocnění, které muže mít celou řadu příčin. U velké části je však příčina neznámá – například z jednoho velkého souboru s 1 278 pacienty, kteří byli komplexně vyšetřeni včetně endomyokardiální biopsie, mělo až 51 procent kardiomyopatii idiopatickou [1]. Jednou z možných etiologií je toxické poškození myokardu při expozici ruznými agens, nejčastěji při chemoterapeutické léčbě (doxorubicin, cyclophosphamid, fluorouracil, bleomycin), dále při abúzu kokainu, expozici kobaltu a při radiačním zatížení.

Antracykliny jako doxorubicin, daunorubicin a idarubicin jsou nejčastější chemoterapeutika zpusobující kardiovaskulární komplikace u onkologických pacientu a mohou zapříčinit ireverzibilní, někdy i fatální kardiomyopatie. V současnosti, kdy je transplantace kostní dřeně běžnou léčbou, jsou užívány vyšší (a tedy toxičtější) dávky, jsou používány kombinace chemoterapeutik, a zvyšuje se tak i prevalence kardiotoxického poškození. Hlavním limitem dávky chemoterapeutika se stává možnost rozvoje kardiomyopatie. Antracykliny, a zvláště doxorubicin, patří mezi nejčastěji používaná chemoterapeutika, proto by se u onkologických pacientu s projevy kardiálního selhání měla vždy  brát v úvahu možnost kardiotoxického poškození [2].

Popis případu

Padesátiletá pacientka s negativní rodinnou anamnézou, nekuřačka, přechodně léčena pro arteriální hypertenzi od roku 1995.

V květnu 2001 byla pacientce provedena ablace pravé mammy pro infiltrující, špatně diferencovaný, duktální karcinom bez angioinvaze, s postižením spádových lymfatických uzlin PT 1C, PN 1, Mx. Dále následovala chemoterapie čtyřmi cykly – doxorubicin 60 mg/m2 pro dosi (240 mg/m2 kumulativní dávka) v kombinaci s cyclophosphamidem 600 mg/m2 pro dosi. Poslední dávka byla aplikována v říjnu 2001. V srpnu 2001 pacientka absolvovala radioterapii pravé axily a oblasti nadklíčku s celkovou dávkou 50 Gy. Před chemoterapií měla pacientka normální EKG křivku a normální echokardiografické vyšetření s dobrou systolickou funkcí LK.

Od března 2002 je sledována na plicním oddělení pro postradiační pneumonitidu pravé plíce. Přibližně od té doby udává námahovou dušnost s postupnou progresí až do stadia NYHA III, od června 2002 jsou přítomny známky městnavého srdečního selhání s otoky dolních končetin. V té době bylo provedeno echokardiografické vyšetření s nálezem těžké dilatace a dysfunkce levé komory (LK), s rozměrem LK na konci diastoly(LVEDD) 76 mm a ejekční frakcí (EF) LK 20 %, s difuzní těžkou hypokinezí LK bez známek klidové plicní hypertenze, s nevýznamnou mitrální a trikuspidální regurgitací. Na EKG je blok levého raménka Tawarova nově zjištěn od června 2002.

V říjnu 2002 byla pacientka přijata na kardiologické oddělení k provedení srdeční katetrizace, kde byl normální nález na věnčitých tepnách a těžká difuzní hypokineze s ejekční frakcí 25 % s enddiastolickým tlakem LK 16 mm Hg.

Pro postradiační pneumonitidu je trvale léčena prednisonem 5 mg denně, a od června 2002, kdy se objevily známky městnavého srdečního selhání, je zavedena léčba inhibitory ACE, kličkovým diuretikem a metoprololem (v dávce 100 mg denně). V říjnu 2002 je přidána léčba spironolactonem a digoxinem a metoprolol je zaměněn za carvedilol.

Poslední kontrola byla 11. 1. 2003, klinicky je pacientka na stupni III podle NYHA, echokardiografický nález je beze změn od srpna 2002: EF LK 25 %, LVEDD 74 mm. Při ergometrickém vyšetření byla pacientka schopna jen velmi malé zátěže 1,0 W/kg, s hypotenzní reakcí na zátěž. Při spirometrickém vyšetření má pacientka normální ventilační hodnoty. Zvažuje se zařazení do transplantačního programu.

Diskuse

Onkologičtí pacienti léčení chemoterapií mají zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací. Mezi závažnější komplikace patří vznik arytmií, myokardiální nekrózy s rozvojem dilatované kardiomyopatie, vazospastické anginy pectoris, uzávěru koronárních tepen s rozvojem infarktu myokardu, plicní fibrózy s plicní hypertenzí.

Klinické příznaky antracyklinové kardiotoxicity se dělí na akutní, časné a pozdní. Akutní toxicita je málo častá, objevují se arytmie, EKG abnormality, perikarditida s myokarditidou, komorové dysfunkce během podání a ihned po podání antracyklinu. Tyto příhody jsou velmi vzácné.

časná toxicita je závislá na dávce chemoterapeutika. Městnavé srdeční selhání se udává u více než 4 % pacientu léčených dávkami 500–550 mg/m2, avšak incidence se zvyšuje až na 18 % s dávkou 550–600 mg/m2 a je téměř 36%, pokud dávka doxorubicinu přesáhne 600 mg/cm2 [3]. Některé studie popisují vznik městnavého srdečního selhání již u dávky 300 mg/m2 [7]. Studie publikované v 70. letech uvádějí nejvyšší výskyt symptomu srdečního selhání v období kolem 3. měsíce po poslední dávce chemoterapeutika.

Pozdní toxicita: Projevy městnavého srdečního selhání při neischemické dilatační kardiomyopatii se mohou projevit s odstupem 4–20 let po poslední dávce antracyklinu [4]. Je známo množství rizikových faktoru pro rozvoj doxorubicinové kardiotoxicity. Nejduležitějším prediktorem je kumulativní dávka, dále věk, současná nebo předchozí radioterapie či chemoterapie a přidružené kardiální onemocnění.

Bylo zkoušeno několik možností snížení antracyklinové kardiotoxicity, jako ruzné protokoly podávání antracyklinu, použití nových, méně kardiotoxických analog antracyklinu, užívání kardioprotektivních látek, neinvazivní sledování srdečních funkcí.

Použití protokolu s prodlouženým podáváním infuze antracyklinu na 48–96 hodin snížilo v jedné studii incidenci kardiotoxických komplikací [5]. Není však jasné, zda prodloužené podávání nesníží cytotoxický účinek doxorubicinu a jaký je vliv na pozdní kardiotoxické komplikace.

Modifikace antracyklinové molekuly ke snížení kardiotoxicity a zachování cytotoxicity pro nádorové buňky se též nesetkala s úspěchem. Epirubicin vykazuje sice nižší kardiotoxicitu, ale jeho cytotoxický účinek ve srovnání s doxorubicinem je slabší [6].

Adjuvantní kardioprotektivní terapie: Přidání kardioprotektivních léčiv ke snížení toxicity antracyklinu se zdá nejslibnějším. Antioxidační pusobení vitaminu E nebylo v klinických studiích prokázáno [6].

Kardioprotektivní účinná látka dexrazoxan ve dvojitě slepé, randomizované studii s více než 1 000 pacientkami s nádorem mammy zmenšila výskyt kardiotoxických komplikací bez snížení cytotoxického účinku doxorubicinu [7]. Jeho účinek na snížení pozdních kardiovaskulárních komplikací není zatím znám a bude nutné počkat na výsledky velkých klinických studií.

Neinvazivní monitorování kardiovaskulárních funkcí: ®ádné změny EKG (oploštění vln T, prodloužení QT intervalu apod.) nejsou specifické pro diagnózu antracyklinové kardiotoxicity. Echokardiografické vyšetření je jedním z hlavních neinvazivních vyšetření k primární detekci a sledování doxorubicinem indukované kardiomyopatie, hlavním limitujícím faktorem je omezení přesné kvantifikace ejekční frakce. Zvýšení senzitivity k detekci časné subklinické kardiomyopatie mužeme dosáhnout kombinací se zátěžovým echokardiografickým vyšetřením. Velmi cenným vyšetřením je radionuklidová angiokardiografie, která je stále považována za standard ve vyšetřování antracyklinové kardiotoxicity. V posledních letech se v literatuře objevují zmínky o možnosti sledování hladiny troponinu I a T jako indikátoru poškození kardiomyocytu doxorubicinem. Zvýšené hladiny troponinu se nacházejí u pacientu s doxorubicinem indukovanou akutní kardiomyopatií, a to i bez prukazu snížené ejekční frakce. Hladiny troponinu v časné fázi signifikantně korelují s histologickým nálezem biopsie a echokardiografickými abnormalitami v odstupu 9 měsícu [8].

Velkou specificitu s nižší senzitivitou má endomyokardiální biopsie. Vzhledem k náročnosti výkonu, invazivitě a nutnosti interpretace histologického nálezu zkušeným patologem je tato metoda doporučována v situaci, kdy selhaly neinvazivní metody, a u pacientu s vysokým rizikem a nutností vysoké specificity diagnózy. Histologický nález se hodnotí stupnicí 1–3 podle procenta zastoupení buněk s typickým nálezem doxorubicinového poškození. Při bioptickém skóre 2,5 a více je doporučováno ukončit podávání antracyklinu. I při nízkém bioptickém skóre a normální ejekční frakci se však stále muže objevit doxorubicinová kardiomyopatie se známkami městnavého srdečního selhávání po 4–12 letech [4].

Možnosti léčby doxorubicinové kardiomyopatie jsou velmi omezené, onemocnění je ve většině případu ireverzibilní a refrakterní na klasickou konzervativní terapii srdečního selhání. Zlepšení klinických symptomu po podávání digoxinu je přechodné [9]. Největší naděje se dnes vkládají do léčby b-blokátorem, jsou popsána zlepšení klinických symptomu a echokardiografických nálezu po léčbě metoprololem a carvedilolem [10,11]. Je nutné ověřit účinky b-blokátoru u doxorubicinem indukované kardiomyopatie ve velkých klinických studiích. V současné době je jedinou úspěšnou léčbou srdeční transplantace [12].