Dysgeuzie jako nežádoucí účinek léčiv a její možné klinické důsledky

Souhrn:
Rychlíčková J, Suchánková H. Dysgeuzie jako nežádoucí účinek léčiv a její možné klinické důsledky. Remedia 2020; 30: 349–352.
Dysgeuzie představuje jednu z kvalitativních poruch vnímání chuti a může se rozvíjet jako nežádoucí účinek celé řady léčiv. Lze sice identifikovat jistou strukturální závislost lékově navozené dysgeuzie na přítomnosti sulfhydrylové skupiny, na druhé straně mnoho léčiv vykazuje tento nežádoucí účinek, aniž by uvedená skupina byla součástí chemické struktury. Součástí textu je prezentace palety možných klinických konsekvencí, a to včetně dalších faktorů, které mohou dysgeuzii dále zapříčinit. Cílem článku není uvést seznam léčiv s potenciálním vlivem na vnímání chuti, ale spíše upozornit na existenci a ne zcela nízkou frekvenci tohoto nežádoucího účinku, stejně jako na vhodnost uvažování o dysgeuzii v rámci diferenciální diagnostiky normovolemické hyponatremie.

Summary:
Rychlickova J, Suchankova H. Dysgeusia as adverse drug effect and its possible clinical consequences. Remedia 2020; 30: 349–352.
Dysgeusia is a type of qualitative taste disorder that often manifests as an adverse drug effect. Although a certain structure‑effect relationship determining dysgeusia has been proposed (e.g., presence of sulfhydryl groups in the molecule), many drugs exhibit this adverse effect despite of the mentioned group not being part of their chemical structure. This paper describes also a variety of possible clinical consequences of dysgeusia together with other risk factors that may cause or contribute to its manifestation. Instead of summarizing list of drugs with potential detrimental effects on taste perception, the main aim of this paper is to draw attention to the existence of this not so rare adverse effect in clinical setting including differential diagnosis of normovolemic hyponatremia.

Key words: dysgeusia, taste disorders, adverse drug reaction, hyponatremia, compliance

Úvod

Smyslové poruchy jsou časté a jejich důsledky jsou významné, ať už jde o přímý vliv na bezpečí člověka (schopnost rozpoznat zkažené potraviny, zpozorovat požár atd.), na nutrici, či na kvalitu života. Oproti zrakovým a sluchovým poruchám je postižení chuti a čichu věnováno málo pozornosti; nejen samotnými pacienty a jejich nejbližším okolím, ale společností obecně, a to včetně odborné [1]. Poruchy čichu jsou častější než poruchy chuti a většina pacientů stěžujících si na poruchy chuti má ve skutečnosti poruchu čichu bez postižení chuťového aparátu. Epidemiologické studie naznačují, že poruchou vnímání čichu či chuti trpí až 15 % populace středního a vyššího věku [2,3].

Mezi nejčastější příčiny poruch chuti a čichu patří infekce uší a horních cest dýchacích, alergie, nedostatečná ústní hygiena, problémy se zuby, otorinolaryngologické a zubní zákroky, poranění hlavy, poškození nervů (Bellova obrna, nádory CNS, diabetická polyneuropatie) a neurodegenerativní onemocnění (Parkinsonova choroba a Alzheimerova demence), migréna, epilepsie, operace a radioterapie v oblasti hlavy a krku, xerostomie a nežádoucí účinky léčiv [3−5]. Frek­ven­ce výskytu léky indukovaných poruch chuti a čichu se liší u jednotlivých léčiv. V průměru postihují 5 % pacientů, vyšší incidence je u pacientů léčených chemoterapií a obecně je vyšší incidence u seniorů. Podle studie japonských autorů byly léky indukované poruchy chuti zodpovědné za 25 % diagnosti­kovaných poruch chuti u seniorů [6].

Fyziologie vnímání chuti

Dříve často publikované zjednodušené anatomické rozložení receptorů pro konkrétní chuť (chemotopická mapa vnímání chuti) je dnes již překonané. Dnes lze, opět zjednodušeně, říci, že každá základní chuť (sladká, slaná, hořká, kyselá, umami) je vnímána ve všech oblastech jazyka. Současně ale víme, že hustota receptorů pro určitou chuť může být v určité oblasti jazyka a dalších částech dutiny ústní a nosohltanu vyšší.

Buňky zodpovědné za vnímání chuti jsou lokalizovány v chuťových pohárcích na chuťových papilách. Na lidském jazyku se nachází přibližně 2 000–8 000 chuťových pohárků a každý obsahuje 50–100 buněk. Rozlišujeme základní čtyři typy papil − houbovité, nitkovité, listovité a hrazené − odlišné jsou svou morfologií, umístěním, ale i počtem chuťových pohárků. Houbovité papily obsahují obvykle po jednom pohárku, listovité a hrazené několik pohárků a nitkovité naopak žádný, pouze keratinocyty [7].

V současné době se rozlišují čtyři základní typy chuťových buněk − typ I, který tvoří asi 50 % všech buněk v chuťovém pohárku, má funkci především podpůrnou a ochrannou ve vztahu k ostatním buňkám a díky přítomnosti iontových kanálů se podílí na vnímání slané chuti. Buňky typu II jsou zodpovědné za vnímání sladké a hořké chuti a chuti umami, buňky typu III přímo reagují na kyselé (na přítomnost vodíkových iontů) a sladké, ale zároveň jako buňky presynaptické reagují na stimuly ze všech ostatních buněk. Buněčný typ IV představuje pluripotentní kmenové buňky zodpovědné za obměnu buněk chuťového pohárku, která se děje v intervalu 10–14 dnů [7,8].

Při kontaktu stravy a slin dochází k rozpouštění a uvolnění jednotlivých molekul či iontů schopných interagovat s receptory na vláskových zakončeních chuťových buněk. Následně se aktivuje signální kaskáda a signál je veden nervovými vlákny do mozku. Oblast jazyka je inervována VII. (čistě chuťové vjemy), IX. (chuťové a somatosenzorické čití) a X. hlavovým nervem (chuťová a chemosenzorická vlákna). Samotná chuť je vytvářena jako kombinace stimulů vedených z chuťových pohárků, čichových vjemů a vjemů vedených trojklaným nervem (teplota, textura, dráždivost) a podílí se na ní i vjemy optické či sluchové [8,9].

Dysgeuzie je pojem označující poruchu chuti nebo přetrvávající (pa)chuť v ústech; jedná se tedy o poruchu kvalitativního charakteru. Jinou kvalitativní poruchu představuje fantomová chuť či fantogeuzie, kdy chuť není vnímána ani výše popsanou drahou, ani čichem, ale pouze centrálně, resp. chuť je vnímána bez přítomnosti jakéhokoli stimulu [7]. Kvantitativní změny vnímání chuti zahrnují hypergeuzii (zvýšená vnímavost) a hypogeuzii (snížená vnímavost) až ageuzii (kompletní ztráta schopnosti vnímat chuť). Jak už bylo naznačeno výše, významný podíl na vnímání chuti má i čich − stejně jako u chuti i zde rozlišujeme kvalitativní (fant­os­mie, dysosmie) a kvantitativní poruchy (hyposmie, anosmie). Ovšem diferenciace podílu čichu a chuti na celkovém vnímání chuti je v klinických hodnoceních velmi obtížná.

Lékově navozená dysgeuzie

Přetrvávající specifická pachuť při užívání léčiva je pacienty vnímána silněji než jiné typy polékových poruch chuti; za zmínku tak stojí několik praktických příkladů. Kovová pachuť je popisována především u betalaktamových antibiotik, terbinafinu, metronidazolu, alopurinolu, lithia, losartanu, kaptoprilu, metyldopy, metforminu či zopiklonu [10]. Hořká pachuť bývá nejčastěji reportována u klaritromycinu, nitrátů, karbamazepinu, lamotriginu, levodopy [10]. Unikátní pachuť po česneku je hlášena při užívání disulfiramu a je způsobena přítomností sirouhlíku ve vydechovaném vzduchu [11].

Lékově indukovaná dysgeuzie je popisována u stovek různých léčiv a cílem tohoto sdělení jistě není uvádět kompletní seznamy léčiv, u nichž byl zaznamenán nežádoucí účinek právě v podobě kvalitativních či kvantitativních poruch chuti. Přehledné tabulky uvádí například Abdollahi a kol. [12].

Přestože jsou znalosti modifikace vnímání chuti vlivem léčiv omezené, jsme schopni definovat několik základních mechanismů, které za výskytem nežádoucích účinků stojí. Tyto buď přímo vyplývají z mechanismu účinku léčiva, ev. lze pozorovat jistou chemicky podmíněnou souvislost (přítomnost konkrétního substituentu ve struktuře léčiva), nebo vyplývají z farmakokinetiky léčiva. V dalším textu budou tyto mechanismy rozebrány podrobněji.

Dysgeuzie vyplývající z vlastního mechanismu účinku léčiva

Typickým příkladem jsou léčiva interferující s iontovými kanály (lithium, blokátory vápníkových kanálů, antiarytmika snižující receptorovou senzitivitu), léčiva ovlivňující permeabilitu buněčné membrány (amfotericin B), axonální transport (kolchicin) či postreceptorové děje (antivirotika, antiepileptika, antipsychotika) [13]. Přestože autor v citované práci v souhrnu léčiv interferujících s iontovými kanály ne­uvá­dí lokální anestetika, lze s ohledem na jejich mechanismus účinku negativní vliv opět očekávat, stejně jako u chlorhexidinu, propafenonu či tricyklických antidepresiv. Cytostatiky narušená regenerace chuťových buněk může vést k přechodným poruchám vnímání chuti. Konkrétně u cytostatik se však jedná o kombinaci více faktorů: neurotoxicita cytostatik, změny anatomie a denzity chuťových buněk, koncentrace cytostatik v gingiválním sekretu a slinách, ale i chemoterapií indukovaná nauzea a zvracení, následná podmíněná chuťová averze nebo souběžná radioterapie [14,15]. Hovan a kol. uvádějí prevalenci dysgeuzie u samotné chemoterapie 56,3 %, u samotné radioterapie 66,5 % a při kombinované chemoradioterapii pak 76 % [14].

Dysgeuzie podmíněná chemickou strukturou léčiva

Co se týká vztahu chemické struktury a výskytu dysgeuzie, lze vyšší frekvenci uvedeného nežádoucího účinku pozorovat u léčiv, která obsahují volnou sulfhydrylovou skupinu ( SH). Praktickými a v současnosti v České republice používanými příklady mohou být propyltiouracyl, tiamazol, penicilamin, acetylcystein nebo kaptopril. Na rozdíl od acetylcysteinu nemá ani erdostein, ani karbocystein síru ve formě  SH substituentu a dysgeuzie při jejich užívání nebývají hlášeny. To je jen jeden z příkladů, který dokládá nutnost detailního prostudování jednotlivých léčiv dříve, než bude aplikován tzv. class effect. U kaptoprilu lze samozřejmě odůvodnit často evidovanou dys­geu­zii jako důsledek přítomnosti  SH skupiny ve struktuře, na druhou stranu byla dysgeuzie popsána u celé řady dalších inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), které ale sulfhydrylovou skupinu ve struktuře nemají [13].

Dysgeuzie podmíněná farmakokinetikou

Existují čtyři základní cesty distribuce léčiva do slin – pasivní difuze cestou alveolárních a acinárních buněk slinných žláz (ze systémové cirkulace), aktivní transport, pasivní difuze přes epitel dutiny ústní (bez předchozí systémové absorpce) a smísení s gingiválním sekretem [16]. První ze jmenovaných je samozřejmě kvantitativně nejvýznamnější [16]. Prostupnost léčiv do slin tak bude podmíněna jejich molekulovou hmotností, rozpustností v tucích, disociační konstantou (která musí být posuzována v souvislosti s pH slin) a vazbou na plazmatické bílkoviny (resp. afinitou k proteinům slin), tedy ve vztahu k pasivním procesům. Ve vztahu k aktivním procesům distribuce to bude afinita k transportérům typu OCT (organic cation transporters), P glykoproteinu či MATE (multidrug and toxin extrusion protein) a jejich podtypům. Substrátem pro tyto aktivní transportéry může být například lithium jako anorganický kation nebo thiokyanát, metabolit nitroprusidu [17]. Nicméně klinický význam thiokyanátem indukované dysgeuzie je minimální s ohledem na frekvenci a způsob používání nitroprusidu. Zajímavějším substrátem je jistě metformin, substrát transportéru organických kationtů typu 3 (OCT3), lokalizovaného jak na bazolaterální membráně, tak na apikální membráně slinných žláz, a to zejména submandibulární žlázy, která je zodpovědná za sekreci 70 % celkového množství slin [18]. Díky existenci klidového membránového potenciálu, který vytváří hnací sílu pro OCT3, dochází ke kumulaci metforminu v acinárních buňkách [18]. V podstatě tak vzniká kompartment, z něhož je metformin uvolňován do slin, což vysvětluje přetrvávání poruchy vnímání chuti i po ukončení léčby metforminem navzdory jeho krátkému plazmatickému poločasu. Dalším příkladem léčiva aktivně secernovaného do slin je digoxin.

Nepřímo vyvolaná dysgeuzie

Vedle výše uvedených příkladů dysgeuzie vyvolané přímou interferencí léčiva s fyziologickým vnímáním chuti stojí dys­geu­zie vyvolaná léky nepřímo, a sice způsobená xerostomií, kdy v důsledku snížené sekrece slin nebo změny v obsahu proteinů a enzymů nedochází k potřebnému rozpouštění stravy a uvolňování jednotlivých molekul a iontů schopných aktivovat receptory chuťových buněk [19].

Určení podílu vlastní percepce chuti a podílu čichu na celkovém chuťovém vjemu je velmi obtížné, proto není překvapující negativní vliv nazální kongesce při užívání vazodilatancií či hormonální terapie nebo negativní vliv polékové mukozitidy na vnímání chuťových podnětů [20,21]. Zmiňována je i role deplece zinku ve vnímání chuti [13,14,22].

Samotná léková forma má také svůj význam. Frekvence dysgeuzie je očekávatelně vyšší například u topických lékových forem určených k orálnímu podávání, jako jsou pastilky s obsahem lokálního anestetika či již zmíněného chlorhexidinu. Naopak tento přímý vliv může být minimalizován použitím obalených tablet či tobolek. Nicméně příčiny dysgeuzie nevycházejí jen z přímé interference léčiva a chuťových buněk či distribuce pasivní difuzí do slin, proto technologické zpracování řeší pouze část problému.

Dysgeuzie v klinické praxi

Na první pohled se poruchy vnímání chuti, které jsou vyvolány léky, nemusejí jevit jako významný nežádoucí účinek. Vzhledem ke zvyšující se citlivosti k nežádoucím účinkům a postupně narůstajícímu objemu užívaných léčiv s přibývajícím věkem je zcela pochopitelné, že prevalence lékově indukované dys­geuzie s věkem narůstá [23]; zároveň ale roste i závažnost možných důsledků. Nižším požitkem z jídla může docházet ke snížení příjmu stravy a tekutin s rizikem dehydratace a malnutrice [24]. Snahou korigovat všudypřítomnou pachuť (nebo „pouze“ neobvyklou/nedostatečnou chuť) nadužíváním chuťových korigencií (cukru, sladidel, soli) či konzumací tučné stravy může naopak docházet ke zvýšenému kalorickému příjmu s přírůstkem hmotnosti, obtížnější korekcí glykemie či hypertenze, ke změnám lipidového spektra, k polydipsii a k nárůstu kardiovaskulárního rizika [3]. Dysgeuzie může být také jedním z faktorů snížené adherence k léčbě [5].

Důležité je, že dysgeuzie není nutně limitována lékovou formou přípravku a byla pozorována při všech běžných způsobech podávání léčiv [5]. Intravenózní podání lidokainu, ropivakainu, železa, kyseliny nikotinové či argininu je doprovázeno následnou kovovou pachutí [25]. Zajímavá je kazuistika 85leté pacientky, která pociťovala hořkou pachuť v ústech po aplikaci očních kapek s obsahem dorzolamidu, v důsledku čehož pila 1−2 sklenice vody na noc. Při cestě v noci na toaletu spadla ze schodů a na urgentním příjmu u ní byly zjištěny fraktury spinálních výběžků obratlů, bilaterální fraktury zápěstí a došlo i k intrakraniálnímu krvácení [26].

Na dysgeuzii pak může být pomýšleno i při diferenciální diagnostice normovolemické hyponatremie. Zvýšený příjem tekutin při xerostomii, ale také v rámci snahy o korekci pachuti (psychogenní polydipsie) může vést k diluci vnitřního prostředí s následným poklesem plazmatické koncentrace sodíku [27]. U geriatrických pacientů může k tomuto stavu přispívat i diuretická terapie nebo pečlivé dodržování často doporučované nízkosodíkové diety.

Řešení pro praxi

V praxi je důležité na dysgeuzii jako na nežádoucí účinek léčiv pomýšlet a aktivně se pacientů dotazovat na její výskyt. Při výskytu polékové dysgeuzie je pro další management potřeba zvážit celkovou délku zamýšlené terapie (jednotky dní například u betalaktamových antibiotik vs. roky například u amiodaronu či metforminu), celkový přínos léčby (především u cytostatik) a individuální míru vnímání dysgeuzie. Nedílnou součástí prevence i řešení dysgeuzie je dobrá ústní hygiena, prevence xerostomie (jež ale může být zhoršována zubními pastami stejně jako dysgeuzie sama − obsažené detergenty mohou modifikovat vnímání chutí) nebo používání vhodných korigencií.

Farmakologické možnosti snížení výskytu či eliminace tohoto nežádoucího účinku jsou stále značně limitované. Jistá data existují pro použití suplementace zinku [22] nebo pro podání koanalgetik [28,29]. Použití koanalgetik má svou logiku, uvážíme li neuropatie jako možné příčiny dysgeuzie. Proč ale suplementace zinku? Předpokladem je závislost regenerace buněk chuťových pohárků na přítomnosti dostatečného množství zinku a také vysoká koncentrace zinku v epitelových tkáních [30,31]. Zinek je esenciálním kofaktorem ACE, karboanhydrázy, neutrální endopeptidázy, matrixových metaloproteináz a celé řady dalších enzymů, podílí se na struktuře buněčných membrán, stabilizuje DNA a RNA a sehrává roli v apoptóze [32]. Chelatace zinku fluoropyrimidinovými deriváty (např. fluorouracilem), zástupci tetracyklinů, ale i léčivy se sulfhydrylovou skupinou ve struktuře, případně lékově indukovaná zinkurie mohou vést ke snížení koncentrace zinku; v těchto případech lze teoreticky předpokládat přínos jeho suplementace. Ten je ovšem doložen pouze daty velmi nízké kvality, na jejichž základě nelze prokázat dostatečnou účinnost suplementace na zmírnění poruch vnímání chuti [33].

Efekt farmakologické léčby dysgeuzie (koanalgetiky, zinkem) je omezený, podložený spíše kazuistickými sděleními nebo daty nízké kvality. K farmakologické léčbě je tedy vhodné přistupovat spíše jako k terapeutickému pokusu a opakovaně přehodnocovat přínosy a rizika této léčby. V případě neúčinnosti pak léčbu přerušit.

Závěr

Dysgeuzie může na první pohled vypadat jako relativně banální porucha či nežádoucí účinek léčiva. V mnohých případech tomu tak i je (krátkodobá léčba, nízká míra vnímání), v řadě případů ale může mít dalekosáhlejší konsekvence. Naší snahou tedy bylo nejen popsat možné příčiny dysgeuzie, včetně polékových, ale upozornit také na možné mechanismy, které mohou odůvodnit neúspěšnost pouhého přerušení terapie či jiných zřejmých intervencí. Farmakologická léčba dysgeuzie vychází z předpokladu snížené plazmatické koncentrace zinku či poškození nervů podílejících se na vnímání chuti. Úspěšnost těchto kroků je však pouze částečná a souvisí s multifaktoriální povahou dysgeuzie. Projev dysgeuzie také nemusí být přímočarý a je třeba o ní uvažovat v rámci diferenciální diagnostiky minerálových dysbalancí, dekompenzace diabetu, hypertenze a dalších stavů. Z přehledu literatury je zřejmé, že jde o velmi aktuální téma, kde se jistě dočkáme dalších nových postupů v diagnostice i terapii.